| Neoadjuvant Chemotherapy and Radiotherapy for the Treatment of Advanced Hypopharyngeal Carcinoma. |
| Kwang Hyun Kim, Myung Whun Sung, Ja Won Koo, Dong Wook Lee, Byeong Kweon Moon, Chul Hee Lee, Sun O Chang, Yang Gi Min, Chong Sun Kim |
| Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea. |
| 진행성 하인두암에서 선행항암요법과 방사선요법 |
| 김광현 · 성명훈 · 구자원 · 이동욱 · 문병권 · 이철희 · 장선오 · 민양기 · 김종선 |
| 서울대학교 의과대학 이비인후과학교실 |
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| ABSTRACT |
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This study was conducted to evaluate the efficacy of the neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in treatment of patients with advanced hypopharyngeal cancer which is notorious for its poor prognosis and severe surgical morbidity with functional deficits. Medical records of 62 patients with squamous cell carcinoma of the hypopharynx, Stage III or IV(AJCC, 1992), were retrospectively reviewed.
Neoadjuvant chemotherapy showed an overall response rate of 87% and a complete remission(CR) rate was 67% following chemotherapy and radiation therapy. The patients who did not show CR after chemotherapy had a high likelihood of treatment failure, even though they achieved CR following subsequent radiotherapy. Thirteen of 30 patients were able to preserve their larynges for more than three years by chemotherapy and radiation. This regimen appeared to be as effective as radical surgery with postoperative radiation therapy without comprise of survival. To improve the cure rates, we need to develop better strategies to increase CR rates with chemotherapy and figure out the best treatment option for patients who are partially or non-responsive to chemotherapy. |
| Keywords:
Hypopharygeal carcinomaㆍNeoadjuvant chemotheraryㆍRadiotherapy |
서론
진행성 하인두암 환자의 일반적인 치료방법으로 광범위한 수술과 술후 방사선치료가 현재 인정되고 있으나, 약 50%의 환자가 치료후 2년안에 재발하고, 5년 생존율이 10%내지 50%로 보고되고 있다.2)11)13) 또한 하인두의 해부학적 위치로 인해 후두, 인두 및 때로는 경부 식도를 포함하는 광범위한 절제와 부가적인 재건술로 말미암아 수술후 이환율이 매우 높으며, 다행히 수술후 완치되었다 할지라도 일생 동안 외형상 결손과 기능적 장애를 겪어야만 한다.
최근에 항암화학요법이 두경부암의 치료에서 그 적용영역을 넓혀가고 있어서, 선행항암화학요법과 뒤이은 방사선요법이 절제 가능한 진행성 두경부암에서도 선택할 수 있는 치료방법의 하나로 인식되고 있다.1)12)14) 1991년에 The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group은 진행성 후두암 환자의 선행항암화학요법과 뒤이은 방사선요법에서의 2년 생존율을 68%라고 하였고, 수술과 술후 방사선치료에서의 생존율도 또한 68%라고 보고하였다. 선행항암화학요법과 방사선요법으로 치료받은 166례 중 59례(36%)가 구제수술을 시행받았고, 107례(64%)가 후두를 보존하였다고 하였다.5) 이외의 다른 보고에서도, 진행성 후두암 환자에서 이러한 치료 방법이 성공적인 경우에 장기를 보존하면서 수술을 피하는 장점을 갖는 방법이 된다고 하였다.7)14)
선행항암화학요법과 방사선요법은 수술과 술후 방사선치료와 비교하여 생존율이 비슷하다면, 심각한 술후 이환율과 술후 기능장애를 감수해야만 하는 하인두암 환자에서 보다 더 적용 가능성이 높다고 생각한다. 그러나, 선행항암화학요법과 뒤이은 방사선요법의 역할에 대한 이제까지의 대부분의 보고는 두경부의 여러 다른 장기에서 발생한 불균일한 환자군에 대한 치료결과에 의한 것으로서, 하인두암 환자에서의 포괄적인 치료성적은 아직은 불충분한 실정이다. 저자들은 진행성 하인두암 환자에서 선행항암화학요법과 뒤이은 방사선요법의 효용성을 수술과 술후 방사선치료와 비교하여 평가하고자 하였다.
연구대상 및 방법
1987년 3월부터 1995년 12월까지 서울대학교병원에서 치료받은 하인두암 62례를 대상으로 하였고, 이들의 병기는 전 환자가 AJCC(1992)의 분류에 의해 Ⅲ기와 Ⅳ기였다. 항암화학요법, 수술, 방사선요법 중 한 치료도 온전히 시행받지 못한 환자는 제외하였고, 진단 당시에 원격전이가 발견된 환자도 연구에서 제외하였다.
대상례중 남자가 60례였고, 여자는 2례였다. 연령의 범위는 30세부터 80세까지였고, 평균연령은 61세였다. 추적관찰 기간은 2개월에서부터 75개월이었고, 그 중앙값은 26개월이었다. 병기 Ⅲ기가 8례였고, 병기 Ⅳ기가 54례였다. 원발병소로는 이상와가 52례, 후인두벽이 7례, 윤상연골 후부가 3례였다.
62례중 37례에서 일차치료로 항암화학요법을 시행받았고, 18례가 수술을, 7례가 방사선요법을 일차치료로 시도하였다. 오직 방사선요법만을 시행받은 환자는 매우 적은 수였기 때문에 분석에서 제외하였다. 수술군에서는 17례가 술후 방사선치료를 끝마쳤다.
선행항암화학요법은 cisplatin 100 mg/m 2을 첫째 날만 단시간에 정맥으로 주입하고, 5-fluorouracil (5-FU) 1,000 mg/m 2을 하루 용량으로 첫째 날부터 다섯째 날까지 연속하여 지속적으로 정맥주입하는 방법을 사용하였다. 주 1회 이 과정을 시행하고, 3주간 반복하여 총3회의 항암화학요법을 사용하였다. 선행항암화학요법을 시행받은 환자의 원발병소와 경부에 투여되는 방사선요법의 총량은 65∼70 Gy이었다. 수술을 먼저 시행받은 환자의 수술부위에는 총60 Gy의 방사선이 투여되었다.
환자들은 각 치료 전후로 치료반응을 평가받았다. 3회의 항암화학요법과 방사선요법이 끝난지 4주 후에, 이학적 검사와 CT 촬영으로 치료반응을 평가하였다. 원발병소와 경부 임파절을 내시경을 이용한 시진과 촉진 상으로 4주 이상동안 남아있는 종양을 발견할 수 없을 때를 완전관해로 규정하였다. 가능한 경우에는 생검을 통하여 병리학적으로 완전관해를 확인하였다. 종양의 크기가 50%이상 감소하였을 때는 부분관해로, 크기의 변화가 없거나 증가하였을 때는 무반응으로 판정하였다.
또한 선행항암화학요법과 뒤이어 방사선요법을 시행받은 30례와 기존의 수술적 치료와 술후 방사선치료를 받은 17례의 치료성적을 생명표법과 log-rank법을 이용하여 비교하였다.
결과
항암화학요법을 일차로 시행받은 37례의 치료경과 및 생존상태는 Fig. 1에 도시되어 있다. 2∼3회의 항암화학요법 후 9례(24.3%)에서 완전관해를 보였고, 23례(62.2%)에서 부분관해를 보였다. 방사선요법이 끝난 후에 총 20례(67%)가 완전관해를 보였다.
항암화학요법후에 완전관해를 보인 9례 모두 뒤이어 방사선요법을 시행받았으며, 7례에서 3년이상 무병상태였다. 1례에서 경부의 재발이 발견되어 구제 경부곽청술로 치료하였고, 후두를 보존하며 무병상태로 3년이상 추적관찰 중이다.
일차로 항암화학요법을 받은 후에 부분관해를 보인 23례 중 18례가 뒤이어 방사선치료를 받았고, 10례(56%)가 완전관해를 보였다. 10례 중 4례에서 3년이상 무병상태였고, 다른 4례에서는 재발하였다. 재발한 4례 중 3례는 원발병소 재발에 대해 구제수술을 시행받았고, 구제수술을 받은 2례가 3년 이상 무병상태였다. 방사선요법을 추가한 후에도 완전관해를 얻지 못한 8례의 결과는 불량하여, 선행항암화학요법 후에 부분관해를 보이고 뒤이어 방사선요법을 받은 18례 중 6례만이 3년이상 무병상태를 보였고, 6례 중 2례는 구제 후두적출술을 시행받았다. 선행항암화학요법 후에 부분관해를 보여 구제수술을 시행받은 3례는 모두 원격전이로 사망하였다.
1987년부터 1989년까지는 대부분 수술을 일차치료로 선택하였고, 1991년이후는 항암화학요법을 일차치료로 선택하여, 연도에 따라 치료방법의 선택이 바뀌었다. 이런 이유로 임의표본은 아니었지만, 각 치료군의 특성을 비교한 결과, 치료방법의 선택에 관하여 양군 간에 유의한 차이는 없었다(Table 1). 치료군 중에서 오직 2례에서만 원발병소의 병기가 T3미만이었다.선행항암화학요법과 방사선요법을 시행받은 30례중 1례가 T2N1이었고, 치료후 28개월간 무병상태를 보였다. 절제수술과 술후 방사선치료를 받은 17례중 1례가 이상와의 내측벽을 침범한 T1N1의 종양이었고, 치료후 3년이상 무병상태이었다. 수술과 술후 방사선치료를 받은 치료군의 3년 무병 생존율은 61%였고, 선행항암화학요법과 뒤이어 방사선치료를 받은 치료군은 52%였으나, 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(p>0.05, Fig. 2). 3년 생존율은 수술치료군에서 72%, 항암화학요법군에서 65%였고, 역시 통계적으로 의미있는 차이는 아니었다(Fig. 3). 그러나, 선행항암화학요법과 뒤이어 방사선요법을 받은 30례 중 13례는 3년 이상 후두를 보존할 수 있었으며, 이들의 생존기간의 중앙값은 51개월이었다(Fig. 1, Table 2).
항암화학요법군에서는 3년간 원격전이가 전혀 없었으나, 수술군에서는 3례가 원격전이로 인하여 사망하였다(Table 2, Table 3). 대신에 선행항암화학요법과 방사선요법을 받고 완전관해를 얻은 20례 중 5례에서 국소재발이 나타났다. 그중 4례가 구제수술을 받았고, 구제수술 후에 3례가 3년 이상 무병상태이다.
항암화학요법의 독성은 가역적이었고, 대부분의 환자에서 견딜 만한 것이었다. 그러나 5례에서는 독성으로 인하여, 세 번째의 항암화학요법을 시행받지 못했다. 그중 4례에서는 방사선치료 후에도 완전관해를 얻지 못하고, 치료에 실패하였다. 구제수술을 받은 치료군에서 인두피부간 누공과 같은 수술 후 합병증의 증가는 뚜렷하지 않았다.
고찰
두경부암에서 선행항암화학요법의 역할은 최근에 심도있게 논의되어 왔다. 저자들이 사용한 cisplatin과 5-FU(FP 항암화학요법)는 가장 효과적인 조합의 하나로, 관해율이 31%에서 98%까지 보고되고있다.3)5)8)14)15) 선행항암화학요법 후의 독성은 대부분의 환자에서 받아들일만 하였으며, 뒤이은 수술적 치료나 방사선요법 후에도 합병증을 증가시키지 않았다. 본 연구에서는 FP 선행항암화학요법 후에 총 87%의 관해율을 얻었고, 뒤이어 방사선요법이 끝난 후에 67%의 완전관해율을 얻었다. 일차적으로 선행항암화학요법만으로도 완전관해를 얻은 환자들은 완치 가능성이 높아서, 9례 중 7례가 3년이상 무병상태를 보이며, 이는 다른 보고자들의 결과와 부합하였다.1)6)8)9) 그러나, 선행항암화학요법 후에 완전관해를 얻지 못한 환자는 뒤이은 방사선치료로 완전관해를 얻었다 할지라도 치료에 실패한 경우가 많았다.
그러므로, 선행항암화학요법에 의한 완전관해율을 증가시키는 것이 총생존율을 향상시키는 데 매우 중요하다고 사료된다. 항암화학요법에 대한 반응을 개선시키기 위한 여러 시도의 결과로서 cisplatin과 5-fluorouracil이 일차적인 선택으로 인정되어 왔다.3) 그러나, 본 연구에서 보면 독성으로 인하여 3회의 선행항암화학요법을 완료하지 못한 채로 방사선요법으로 전환된 5례 중 오직 1례만이 완전관해를 얻은 것으로 보아서, 완전관해율을 높이기 위해서는 독성이 덜한 새로운 약제의 개발이 시급하다고 할 수 있다. 최근 항암화학요법과 방사선요법을 병행하는 방식이 항암화학요법과 방사선요법을 순차적으로 사용하는 방법보다 더 높은 관해율을 얻었다는 보고들이 있다.10)
대부분의 이전 연구들은 선행항암화학요법에 무반응이거나 부분관해인 경우 수술을 권하고, 완전관해를 보인 경우에만 방사선요법을 시행하는 방식을 따랐다. 본 연구에서는 선행항암화학요법에 부분관해를 보여 뒤이어 수술을 시행받은 모든 환자가 결국 사망하였고, 뒤이어 방사선요법을 시행받은 경우에서는 21례 중 7례만이 3년 이상 무병상태를 보였다. 또한 방사선요법이 끝난 후 부분관해에서 완전관해로 전환되는 비율은 매우 낮았고(11/21), 설사 방사선요법 후에 임상적으로 완전관해를 얻었다 할 지라도 재발율이 매우 높았다(4/11). 따라서 항암화학요법 후에 부분관해를 보인 환자에서 어떤 치료방법을 선택할 것인가가 완치율를 높이기 위한 매우 중요한 관건이라고 할 수 있다.
The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group은 선행항암화학요법과 뒤이은 방사선요법으로 치료받은 진행성 후두암 환자군과 광범위 수술과 술후 방사선치료를 받은 환자군 사이에 원격전이에서 유의한 차이가 있다고 하였다.5) Clayman등은 원격전이가 선행항암화학요법과 뒤이은 방사선요법을 받은 진행성 후두암 및 하인두암 환자군에서 수술군보다 적었으나, 통계적 의의는 없다고 하였다.4) 또한 본 연구에서도 선행항암화학요법이, 현재로서 두경부암 치료의 가장 큰 실패요인이라고 할 수 있는 원격전이를 줄일 수 있을 가능성을 시사하였다.
선행항암화학요법과 뒤이은 방사선요법의 가장 큰 장점은 장기의 보존이다. 본 연구에서 치료를 끝마친 30례 중 13례(43%)에서 3년 이상 후두를 보존할 수 있었다. 저자들의 결과는 다른 보고에 비해 하인두암 환자에서 다소 높은 후두보존율을 보여 주었다.14)
결론적으로 임의표본 연구는 아니었지만 선행항암화학요법과 뒤이은 방사선요법은 생존율을 감소시키지 않으면서 광범위 수술과 술후 방사선치료만큼 효과적인 것 같다. 뿐만 아니라, 이 치료방법은 후두를 보존할 수 있고, 원격전이를 줄일 가능성이 있으며, 장래에 국소재발을 치료함으로써 생존을 연장할 가능성을 제공하였다. 이 치료방법은 현재의 치료방법으로 불량한 예후와 심각한 수술후 이환율을 보이는 하인두암에서 보다 의미있게 적용할 수 있을 것으로 보인다. 전반적인 완치율을 향상시키기 위해서 항암화학요법에서 완전관해를 얻을 수 있는 더 나은 전략을 개발하고, 항암화학요법 후 무반응 및 부분관해를 보이는 환자에서 가장 좋은 치료 선택을 밝히는 것이 향후의 연구과제라고 사료된다.
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