교신저자：박홍주, 143-914 서울 광진구 화양동 1번지  건국대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   전정 신경계는 머리의 회전 운동, 직선 운동이나 이의 복합적인 운동에 따라 눈동자를 적절하게 움직여 시력을 유지하는 기능뿐 아니라 몸의 균형을 유지하는 데 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 전정 신경계의 이상이 있을 경우 어지러움이나 구토, 보행 장애 등이 발생하여 일상 생활에 큰 지장을 초래하게 된다. 이러한 전정 신경계의 이상을 유발하는 원인 중의 하나인 메니에르병에 대한 많은 치료 방법이 개발되어 왔으며, 최근에는 중이 내 젠타마이신 투여가 중요한 치료 방법으로 인정되고 있다.¹⁾
   젠타마이신은 내이에서는 청각 기관이나 전정 기관의 유모세포에 독성이 있는 것으로 알려져 있다.²⁾ 메니에르병의 치료에 있어서 젠타마이신의 중이 내 투여를 이용한 치료의 장점으로는 미로절제술이나 전정 신경절제술과 같이 병변 측의 전정 기능을 완전히 제거하여 증상의 호전을 얻는 것이 아니라, 젠타마이신 중이 내 투여를 통하여 병변 측의 전정 기능을 완전히 제거하지 않고 부분적으로 제거 함으로써도 메니에르병에 의한 어지러움의 조절이 가능하다는 것이다.³⁾ 저자는 중이 내 젠타마이신의 일회성 투여에 의한 전정 신경의 생리학적 기능의 변화에 대해 알아보기 위해 친칠라의 일측 중이 내에 젠타마이신을 주입한 3~4주 후에 젠타마이신 주입 측과 주입하지 않은 측의 전정 신경을 노출시켜 머리의 운동에 따른 전정 신경의 반응 양상을 비교 기록하여 젠타마이신에 의한 전정 신경 반응의 변화 양상에 대해 알아보고자 하였다. 

대상 및 방법

   실험 동물은 체중 450~650 g의 친칠라 5마리(10귀)를 이용하였으며, 중이는 정상적인 해부학적 구조를 가지고 있으며, Preyer반사는 정상이었다. 동물은 일측 중이내 젠타마이신 투여를 하기 전과 투여한 3주 후에 회전 운동에 대한 전정-안 반사(vestibule-ocular reflex)를 측정하여 젠타마이신을 투여한 측으로의 머리 회전 시 전정-안 반사 이득이 감소하는 것이 확인되었으며, 전정-안 반사 측정 후 1~7일에 전정 신경의 전기 생리학적 기록을 한 후 조직학적 검사를 통해 전체 유모세포의 손실과 type I 유모세포의 상대적인 감소를 확인하였다.⁴⁾ 이러한 전정-안 반사와 조직학적 결과는 다른 연구를 위해 사용되므로, 이 연구에는 포함되지 않았다. 이 연구에서는 병변 측 반고리관에서 기원하는 상 전정 신경의 전기 생리학적 기록을 시행하고, 정상 측의 전기 생리학적 기록을 하여 젠타마이신에 의한 머리의 회전 운동에 대한 전정 신경의 반응의 변화를 알아보고자 하였다. 

젠타마이신의 중이 내 투여 
   Ketamine(40 mg/kg)과 Xylazine(0.5 mg/kg)의 근육내 주사를 통해 마취를 한 후 현미경을 이용하여 외이도를 통해 고막을 관찰하였다. 베타딘 용액을 이용하여 외이도를 소독한 후에 고막 긴장부의 전상부에 수술 기구(pick)를 이용하여 구멍을 만들었다. 환기를 위해 고막의 이완부에도 구멍을 만든 후 고막의 전상부의 구멍을 통해 젠타마이신 용액을 주사하였다. 젠타마이신 용액은 사람에게 사용되는 농도와 동일하게 만들어진 용액(26.7 mg/ml)을 사용하였으며, 일반적인 투여 용량은 0.5~0.7 ml이었다. 투여 후 병변 측을 위로 가도록 하여 30분 이상 유지하도록 하고, 마취 효과가 떨어진 후 보호 시설로 옮겨 관찰하였다. 이 후 매일 체중과 활동 상황을 검사하였으며, 체중이 10% 이상 감소한 경우 구강을 통하거나 피하 주사를 통해 수분과 영양분(Nutrical^®)을 보충하였다. 

전정 신경의 전기 생리학적 기록 
   실험 방법은 Hullar 등⁵⁾에 의해 보고된 방법과 동일한 방법을 사용하였다. 이를 간단히 기술하면, 마취는 다이알(diallylbarbituric acid, 40 mg/kg) 복강 내 주사를 이용하여 자가 호흡을 유지한 상태로 실험을 하였으며, 필요에 따라 유지량으로 최초 용량의 반을 추가로 복강 내 주사하였다. 마취가 충분히 된 후에 덱사메타손(dexamethasone, 0.1 mg/kg)을 근육 내 주사하였으며, lactated Ringer용액을 이용하여 5% dextrose용액이 되도록 만든 후 10 ml을 피하 주사하였다.
   기도 확보를 위해 기관 절개술을 시행한 후 폴리에틸렌 기관 내 튜브를 삽관하여 고정하였다. 이러한 튜브 삽관은 타액이나 중이 내 신경의 노출을 위한 수술을 할 때 발생되는 이관을 통한 관류액에 의한 흡입 질식을 방지하기 위함이다. 
   두피를 적절한 크기로 절제한 후 양측의 골성 외이도를 노출시킨 후, 노출된 양측 외이도에 고정핀을 이용하여 조임으로써 동물을 거치대에 단단히 고정시켰다. 드릴을 이용하여 유양동(bulla)의 덮개를 제거하여 중이와 골성 미로를 노출시켰다. 직경 1 mm의 드릴 버를 이용하여 상 반고리관 팽대부의 전내부의 골부를 조심스럽게 제거하여 내이도의 상 전정 신경을 노출시켰다. 거치대를 모터 위에 위치시킨 후 3M NaCl용액을 채워 저항이 30~50 MΩ이 되는 미세피펫을 상 전정 신경을 향하도록 한 후 미세 운동 조절 기구를 이용하여 전정 신경의 활동 전위를 찾았다. 각 전정 신경은 발견된 후 10초 동안 휴식기의 자발 전위의 발생 빈도를 측정하였으며, 자발 전위의 규칙성에 따른 전정 신경의 아형의 구별은 과거의 보고와 동일한 방법을 사용하여,⁵⁾ 활동 전위의 발생 간격의 평균을 15 msec으로 표준화할 경우의 변동 계수(coefficient of variation, 자발 전위 간격의 표준 편차/자발 전위 간격의 평균)가 0.1 이하일 경우 규칙적(regular) 아형, 0.1~0.2일 경우 중간(intermediate) 아형, 0.2 이상일 경우 불규칙적(irregular) 아형의 전정 신경원으로 분류하였다. 
   친칠라가 고정된 거치대를 회전 운동을 조절할 수 있는 모터(Acutronic, model 300)에 고정할 때 모터의 회전축이 친칠라 머리의 중심에 오도록 하였다. 모터의 회전은 수평면에서 머리를 중심으로 회전하였으며, 동물의 머리를 3차원적으로 움직임으로써 각 반고리관의 평면이 수평면에 근접하도록 함으로써 회전운동에 대한 신경의 반응 차이를 확인할 수 있었다. 유리 피펫을 이용하여 전정 신경이 확인될 경우 회전 운동(0.5~1 Hz, 최대 속도 22~100°/s)을 하여 반응이 있을 경우 반고리관에서 기원하는 신경원임을 확인할 수 있었다. 반응이 없을 경우 머리를 상하, 좌우로 20° 기울여 신경의 반응이 변화함을 확인하여 이석 기관에서 기원하는 신경임을 확인할 수 있었다. 반고리관에서 기원하는 신경일 경우 친칠라를 상하, 좌우로 20°의 위치 변경을 한 후 회전 운동을 하여 신경의 반응의 이득이 변화함을 확인하여 상 반고리관 기원인지 측 반고리관 기원의 신경인지 확인할 수 있었다. 예를 들어 상 반고리관에서 기원하는 신경원의 경우 좌측 귀에서 측정할 경우 머리를 왼쪽으로 20°, 위로 20° 기울이면 상 반고리관의 평면이 수평면에 가장 근접하게 되어 머리의 회전 운동에 대한 전정 신경의 반응의 이득이 증가하게 된다. 또한, 측반고리관에 기원하는 신경인 경우 머리를 20° 숙이는 위치에서 머리의 운동에 대한 이득이 증가하게 된다. 각각의 위치에서의 이득이 변화를 이용하여 최대 이득을 구하였다.⁵⁾ 전정 신경의 회전 운동에 대한 이득은 최대 운동 속도에 따른 자발 반응의 최대 발생 빈도의 변화(spike·s^-1/deg·s^-1)로 계산되었다. 젠타마이신 투여에 의한 전정 신경의 반응의 차이 유무를 확인하게 위한 통계적인 처리는 특별한 언급이 있는 경우를 제외하고는 Minitab R 11.21.(Minitab Inc. State College, PA)를 이용하여 Mann Whitney 검사를 시행하였다. 

전기 자극에 의한 전정 신경의 반응 
   전기 자극은 직경 250 μm의 절연 처리가 된 은선(silver wire)을 이용하여 말단부 2 mm의 절연 피막을 제거한 후 클로라이드 처리를 하였다. 두 개의 전선을 이용하여 하나는 난원창에 가깝게 위치시켰으며, 다른 전선은 중이의 저부에 위치시켰다. 전류 발생기(Model 305R-C, World Precision Instruments, New Haven, CT)를 이용하여 100 μA의 전류(직류)를 5~10초 동안 자극하였다(Fig. 2). 난원창에 가까이 위치한 전선을 통해 anodal current(+100 μA)가 자극될 경우 전정 신경의 자발 전위의 발생 빈도가 억제되었으며, cathodal current(-100 μA)에 의해 자발 전위의 발생 빈도가 증가하였다. 전기 자극에 대한 전정 신경의 반응 정도는 전기 자극에 대한 자발 전위 발생 빈도의 변화 정도(spike·s^-1/μA)로 계산되었다.

결     과

   전정 기능의 손실 증상은 육안 관찰을 통해서도 확인할 수 있었으며, 젠타마이신을 투여한 지 3~15일 이후에 동물의 머리가 병변 측을 향해 비스듬히 기울이는 증상이나 움직일 때 병변 측으로 편향되는 것을 통해 확인할 수 있었다. 

전정 신경의 자발적 활동 전위 발생 빈도의 변화와 각 아형 별 차이 
   젠타마이신을 투여하지 않은 측의 자발 빈도는 정상 친칠라를 이용한 과거의 보고와 유사한 결과를 보였다.⁶⁾ 젠타마이신을 투여한 측에서 전정 신경의 자발적 활동 전위 발생 빈도는 소실되는 것이 아니라 지속적으로 유지됨을 확인할 수 있었다. 그러나 젠타마이신을 투여한 측의 자발 빈도는 투여하지 않은 측의 자발 빈도와 비교하여 감소된 경향을 보였다(Table 1). 규칙적 아형의 전정 신경에서의 자발 전위의 발생 빈도는 젠타마이신을 투여하지 않은 측은 52.4±17.7 spikes/sec이었으며, 젠타마이신을 투여한 측은 37.9±12.5 spikes/sec로 의미 있는 차이를 보였으며(p<0.01), 불규칙적 전정 신경의 자발 전위의 발생 빈도는 젠타마이신을 투여하지 않은 측은 61.4±22.4 spikes/sec 이었으며, 젠타마이신을 투여한 측은 24.1±20.6 spikes/sec로 의미 있는 차이를 보였다(p<0.05). 중간 아형의 전정 신경의 자발 전위의 발생 빈도는 젠타마이신의 투여 후 51.7±19.8 spikes/sec에서 37.9±18.6 spikes/sec로 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p>0.05). 전체 발견된 전정 신경에서 규칙적 전정 신경과 불규칙적 전정 신경의 구성 비율은 젠타마이신의 투여 후 불규칙적 전정 신경의 비율이 약간 감소한 경향이 있으나, 통계적으로는 젠타마이신의 투여에 의해 각 아형의 구성비는 영향을 받지 않았으며(p>0.05, χ² test), 정상 친칠라에서의 각 아형의 비율과 동일한 소견을 보였다.⁶⁾

머리의 회전 운동에 대한 전정 신경의 반응
   젠타마이신을 투여한 측에서 기록된 127개의 전정 신경 중 8개(6%)의 신경원에서만 머리의 회전 운동에 반응을 보여 반고리관에서 기원하는 신경원으로 확인이 되었으며, 다른 신경원에서는 머리의 운동에 대한 반응이 관찰되지 않았다. 젠타마이신을 투여한 측에서 머리의 회전 운동에 따라 반응을 보이는 전정 신경원은 규칙적, 중간, 불규칙적 아형의 모든 아형에서 기록되었으며, 모두 젠타마이신을 투여하지 않은 측과 비교하여 이득이 현저히 감소되는 소견을 보였다(Table 2). 규칙적 아형의 전정 신경원의 머리운동에 대한 이득은 젠타마이신을 투여하지 않은 측의 0.28±0.18 spikes·s^-1/deg·s^-1과 비교하여 젠타마이신의 투여한 측에서는 0.06±0.07 spikes·s^-1/deg·s^-1로 이득이 감소하였으며(p<0.05), 불규칙적 아형의 이득도 젠타마이신에 의해 0.94±0.39 spikes·s^-1/deg·s^-1에서 0.27±014 spikes·s^-1/deg·s^-1로 감소하였다(p<0.01). Fig. 1A는 젠타마이신을 투여하지 않은 측에서 기록된 규칙적 아형(CV*=0.03) 전정 신경원의 회전 운동(0.9 Hz, 최대속도 68 deg·s^-1)에 대한 반응을 보여준다. 가장 위의 칼럼은 신경원의 자발 전위 발생 빈도를 나타내며 자발전위의 간격의 역수로 계산되었다. 두 번째 칼럼은 머리의 회전 운동을 나타내며, 마지막 칼럼은 신경원의 자발전위를 기록한 것이다. 이 신경원의 회전운동에 대한 반응의 이득은 0.13 spike·s^-1/deg·s^-1로 회전 운동에 대한 신경원의 반응 양상을 쉽게 확인할 수 있다. 그러나, 젠타마이신을 투여한 측에서 기록된 신경원 중 회전운동(0.7 Hz, 최대속도 112 deg·s^-1)에 반응을 보이는 신경원은 0.009 spike·s^-1/deg·s^-1의 낮은 이득을 보였다. 

전기 자극에 대한 전정 신경의 반응성 
   머리의 회전 운동에 대한 이득의 심각한 소실과는 달리 전기 자극에 대한 전정 신경의 반응성은 거의 영향을 받지 않았다. Fig. 2는 젠타마이신의 투여측과 비투여측에서 전정 신경원의 전기 자극(±100 μA)에 대한 자발 전위의 발생 빈도의 변화 양상을 보여주고 있다. 난원창에 위치한 전극에 +100 μA의 전류를 이용하여 자극을 줄 경우 신경원의 자발 빈도의 억제가 관찰되며, -100 μA의 전류를 이용하여 자극을 줄 경우 신경원의 자발 빈도의 증가가 관찰된다. 젠타마이신을 투여한 측과 투여하지 않은 측에서 각각 기록된 비슷한 CV*를 보이는 신경원을 이용하여 -100 μA의 전지자극을 주었을 경우 전기자극에 대한 전정신경의 반응 정도는 각각 0.23 spikes·s^-1/μA와 0.22 spikes·s^-1/μA로 서로 차이가 없었다. 

고     찰

   최근에 젠타마이신은 메니에르병의 치료 방법으로 많이 사용되는 약제가 되었다. 메니에르병은 현훈과 난청, 이명, 이폐색 등의 증상을 보이는 복합적인 질환으로 정확한 원인은 밝혀져 있지는 않지만, 젠타마이신의 중이 내 투여로 메니에르병의 90% 이상에서 어지러움이 호전된다는 보고가 있으며,¹⁾⁷⁾ 일회의 투여만으로도 충분하다는 보고도 있다.⁸⁾ 작용기전은 중이 내 투여를 통해 젠타마이신이 정원창을 통해 내이로 흡수되어 전정 기능과 청력의 손상을 주는 것으로 알려져 있다.⁹⁾¹⁰⁾ 젠타마이신의 독성기전에 대해서는 정확한 기전이 알려져 있지는 않지만, 세포막에서의 작용이나 대사에 중요한 효소(ornithine decarboxylase)의 기능 억제, 산소 라디칼의 형성 등의 작용을 통해 독성을 나타내는 것으로 생각된다.¹¹⁾¹²⁾ 메니에르병 환자의 각막에 코일(search-coil)을 부착하여 젠타마이신 투여 전후의 전정-안 반사를 기록한 실험에 의하면 일회의 젠타마이신 투여로 전정 기능의 손상이 일어나지만, 손상 정도가 미로절제술을 시행한 경우와 비교하여 보다 경미함이 알려졌다.³⁾

자발적 활동전위의 유지와 회전운동에 대한 반응성의 소실
   친칠라에서 젠타마이신의 중이 내 일회 투여 후 전정 신경은 머리의 회전 운동에 대한 반응이 현저히 감소되지만, 자발적인 활동 전위의 발생 빈도는 어느 정도 계속 유지됨을 알 수 있다. 이러한 소견은 젠타마이신의 투여를 통한 메니에르병의 치료 후에 발생되는 전정 기능의 소실에 의한 환자의 증상의 정도가 전정신경의 절단이나 미로절제술에 의한 증상에 비하여 심하지 않음을 설명하는 데 도움을 줄 수 있다. 젠타마이신에 의한 전정기능 손실의 경우 자발적 활동전위의 유지를 통해 중추신경계가 양측 전정신경으로부터 들어오는 정보의 불균형을 줄여줌으로써 보상이 보다 용이하게 되는 장점을 가지게 되는 것으로 생각된다.³⁾
   전정신경의 자발전위의 발생 빈도는 유모세포로부터의 신경전달물질에 의해서 영향을 받는 것으로 생각되며,¹³⁾¹⁴⁾ 미로절제술을 통해 대부분의 전정신경이 자발전위를 보이지 않는 것이 보고되었다.¹⁵⁾¹⁶⁾ 젠타마이신의 일회성 고막 내 투여로 type I 유모세포의 대부분이 손상되지만 type II 유모세포는 상대적으로 보존되어 이를 통한 지속적인 신경전달물질의 분비로 자발적 활동전위의 발생 빈도가 어느 정도 유지되는 것으로 생각된다.²⁾¹⁷⁾ 이러한 일회성 중이내 투여를 통해서는 주입된 젠타마이신의 일부분만이 내이로 전달되고,¹⁰⁾ 주입된 젠타마이신은 시간이 지남에 따라 이관을 통해 배출되므로 장기적으로 중이강 내에 남아 있지 않기 때문에 독성이 심하지 않을 것으로 생각된다. 그렇지만, 인간의 경우 아미노글리코사이드의 장기간 전신적 투여에 의해서도 type I 유모세포의 일부가 손상되지 않고 남아있는 소견에 미루어,¹⁸⁾ 친칠라에 비해 아미노글리코사이드에 대한 손상 정도가 상대적으로 경할 가능성이 있으며, 친칠라에서 이러한 경도의 손실을 얻기 위해서는 보다 낮은 농도의 약물 사용이나 약물에의 짧은 노출 시간 등의 변화를 통해 보다 인간의 경우와 비슷한 병변을 만들 수 있으리라 생각된다. 
   조류의 경우 아미노글리코사이드의 반복적인 투여로 유모세포가 소실되어 전정신경의 자발전위가 소실되지만, 시간이 지남에 따라 전정 유모세포가 재생되어 점차 전정 신경의 자발 전위의 발생 빈도가 증가하고, 머리의 운동에 대한 전정 신경의 반응성도 증가됨이 보고되었다.¹⁹⁾²⁰⁾ 그러나 포유류에서는 현재까지 유모세포의 재생이 확인되지 않은 상태로 조직학적 검사와 함께 신경의 반응성이나 자발전위의 발생 빈도의 변화를 확인하는 장기적인 보고는 없다.
   본 연구에서 각 아형의 전정 신경의 자발 전위의 발생 빈도가 모두 감소하는 소견을 보였다. Smith 등¹⁴⁾의 모델에 따르면, 전정 신경의 자발 전위의 발생 빈도는 활동 전위에 의해 발생되는 외향 칼륨 채널의 활성도와 유모세포로부터 오는 신경전달물질의 양에 의해 결정되는 것으로 생각된다. 특히, 불규칙적인 아형의 전정 신경의 경우 유모세포로부터 분비되는 신경전달물질의 양에 영향을 더 많이 받게 되므로, 젠타마이신에 의해 유모세포의 손상이 발생하여 신경전달물질의 분비가 감소한다면 자발 전위의 발생 빈도가 감소되리라 생각할 수 있다.

전기자극에 대한 반응성의 유지 
   본 실험에서 젠타마이신 투여 후 타 보고¹⁷⁾와 동일하게 머리의 회전 자극에는 반응을 하지 않는 전정 신경원이라도 전기 자극에 대해 반대 측의 젠타마이신을 투여하지 않은 측의 전정 신경과 비슷하게 반응하는 양상을 보였다. 이러한 전기 자극에 대한 반응성은 표준화된 변동 계수(CV*)에 의해 결정되어지는 것으로 알려져 있고, 표준화된 변동 계수가 높아질수록 전기 자극에 대한 반응성도 증가하는 것으로 보고되었으며, 이러한 전기자극은 전정 세포 보다는 전정 신경의 활동전위 유발부위(spike trigger site)에 직접 작용하는 것으로 생각되어진다.¹³⁾¹⁴⁾
   따라서, 일회성 젠타마이신의 투여로 전정 세포의 손상이 일어나지만, 다양한 아형의 전정신경원이 기록되며 전기 자극에 정상 측과 비슷한 정도의 반응성을 보여, 일회성 젠타마이신의 투여의 경우 전정 신경은 상대적으로 보존되는 것으로 생각되며, 이는 타 보고자들의 결과와 일치한다.^17)18)21) 이러한 소견을 고려할 때 신경 자극을 통한 인공 전정(vestibular implant)²²⁾이 젠타마이신에 의한 양측 전정기능 손실 환자의 전정 재활에 도움을 줄 수 있으리라 생각된다. 

결     론

   젠타마이신의 중이 내 일회성 투여로 친칠라에서 반고리관을 지배하는 전정 신경의 회전 운동에 대한 반응성의 현저한 감소를 확인할 수 있었으며, 자발 전위의 발생 빈도의 감소도 확인할 수 있었다. 그러나, 자발 전위의 발생 빈도가 회전 운동에 대한 반응성의 저하처럼 현저하게 나타나는 않고 어느 정도의 자발전위의 빈도를 유지하고 있음을 알 수 있었다. 또한, 전기적인 자극에 대한 신경의 반응성은 젠타마이신에 의해 영향을 받지 않음을 알 수 있었다. 이러한 소견은 향후 메니에르병의 젠타마이신을 이용한 치료에 대한 이해와 인공 전정의 개발에 있어서 중요한 소견이 될 것이다. 

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