교신저자：양윤수, 561-712 전북 전주시 덕진구 금암동 634-18  전북대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
교신저자：전화：(063) 250-1980 · 전송：(063) 250-1986 · E-mail：yang2002@chonbuk.ac.kr

서     론

   비인강암은 중국의 광동지방, 타이완, 필리핀 등지에서 빈도가 높고 경부 또는 전신전이가 조기에 발생하는 비교적 공격적인 두경부암으로 알려져 있다.¹⁾ 비인강암은 수술적 접근이 어렵고, 다른 두경부암에 비해 방사선에 잘 반응한다고 알려져 방사선치료가 일차적 치료로 사용되었지만 여전히 5년 생존율이 30~45%에 그치고 있는 실정이다.^2,9) 항암제는 진행된 비인강암 환자에서 유도(선행)항암요법, 보조항암요법 또는 방사선 치료와 동시에 시행되거나 원격전이가 있는 환자에서 생존율을 높이고 통증을 줄여 삶의 질 향상을 위한 완화요법으로 사용이 증가되고 있다.^3,4,9) 단독 항암요법은 효과가 미미하여 사용되지 않고, platinum을 기본으로 한 복합항암요법이 현재 많이 사용되고 있으며 25~80% 사이의 다양한 반응률이 보고되고 있다.^3,4,9) 최근에는 Docetaxel이 두경부 영역의 암종의 치료율을 높일 수 있다고 보고되고 있으며,^5,6,7) 국내에서도 이를 이용한 항암요법이 시도되고 있다. 하지만 아직 비인강암에 대한 docetaxel의 치료 결과에 대한 연구는 많지 않은 실정이다.¹⁾ 
   이에 저자들은 1995년부터 2005년까지 본원에서 비인강암으로 치료 받은 환자에 대한 임상적 특징과 치료방법에 따른 결과를 알아보고, 향후 치료 방법으로 docetaxel과 platinum을 이용한 유도항암요법의 가능성을 알아보고자 본 연구를 시행하였다. 

대상 및 방법

환자의 특성 
   1995년 1월부터 2005년 12월까지 본원 이비인후과에 내원하여 조직검사상 비인강암으로 진단 받은 환자 중 의무기록이 확인 가능한 52명의 환자를 대상으로 후향적 조사를 실시하였다. 조사항목으로는 환자의 주요 증상, 이학적 소견, 방사선학적 검사소견, 병리학적 소견, 치료 방법 및 재발 여부 등을 조사하였다. 생존기간의 조사는 병리학적으로 비인강암을 진단 받은 날부터 환자가 사망한 시점이나 마지막으로 본원 외래에 내원한 날까지의 기간을 기준으로 하였으며, 의무기록으로 확인할 수 없었던 경우는 전화통화를 이용하였다. 환자의 추적관찰 기간은 6개월에서 125개월이었으며, 평균 38개월이었다. 완전관해(complete remission)는 이학적 검사 및 방사선학적 검사소견에서 병변이 관찰되지 않으며, 이러한 상태가 4주 이상 지속되었을 때로 정의하였다. 치료실패와 재발은 치료 종료 후 6개월을 기준으로 그 이전은 치료실패로, 그 이후는 재발한 예로 간주하였다. 모든 환자의 외래 추적관찰은 두경부 종양을 전공하는 이비인후과 전문의 또는 방사선 종양학과 전문의에 의하여 이루어졌다. 

임상병기
   모든 환자들은 전비경검사, 굴곡형 내시경검사 및 비인강에 대한 전산화단층촬영(CT) 또는 자기공명촬영(MRI)을 실시하였으며, 전이 여부를 판정하기 위하여 흉부방사선, 복부초음파 및 골주사를 실시하였고, 2004년 9월부터는 PET-CT를 이용하였다. 병기는 2002년 발표된 6판 AJCC 병기분류법(The 6th Edition of the American Joint Committee on Cancer Staging System)을 사용하여 재분류하였다. T1이 24예(46%), T2가 7예(14%), T3가 8예(15%), T4가 13예(25%)였으며, N0가 20예(38%), N1이 17예(33%), N2가 12예(23%), N3가 3예(6%)였다(Table 1). 환자의 경부 전이 위치는 level II가 가장 많아 전체의 62.5%를 차지하였고, 다른 부위는 모두 9.3%의 분포를 나타냈다(Table 2). 

치료방법
   방사선 치료는 원발부위에 대하여서는 6,500~7,000 cGy, 경부에 대하여서는 임상적으로 전이가 없는 경우(N0)에는 5,000 cGy, 전이가 있는 경우(N+)에는 7,000 cGy를 목표조사량(target dose)로 하였으며 치료 종결 후 육안적으로 완전히 관해를 이루지 못하였거나, 1개월 뒤 추적 전산화단층촬영을 하여 잔존암이 있는 경우 추가조사(booster radiotherapy)를 실시하였다. 본 연구에서는 방사선 치료만 시행한 경우 원발부위에 대하여는 6,500 cGy에서 7,800 cGy(평균 6,687 cGy)를, 경부에 대하여는 4,500 cGy에서 7,200 cGy(평균 5,248 cGy)의 방사선을 조사하였다.
   유도항암요법은 platinum과 5-FU를 이용한 유도항암요법의 경우 첫째 날에 platinum을 80~100 mg/m²로 주사한 후 다음 5일간 5-FU를 1,000 mg/m²로 주사하였다. Platinum과 taxotere를 이용한 유도항암요법의 경우 첫째 날에 taxotere를 60~80 mg/m²로 주사한 후 둘째 날에 platinum을 60~80 mg/m²로 주사하였다. 항암요법은 원칙적으로 3주 간격으로 시도하였고, 환자의 전신상태가 좋지 않은 경우는 4주 간격으로 시행하였다. 유도항암요법을 시행한 횟수는 1차례 시행한 경우가 3예, 2차례 시행한 경우가 28예, 3차례 시행한 경우가 12예, 그리고 4차례 시행한 경우가 2예였다. 항구토제는 항암요법은 투여 받은 모든 환자에 보조적 요법으로 처방하였고, 예방적 항생제는 항암요법 중에 발열반응이 있는 경우에만 일시적으로 사용하였다. 진통제, 수혈 또는 아미노산 수액제 등은 환자의 상태에 따라 투여하였고, 항암요법으로 인한 중성구의 감소가 500/mm³ 이하이거나 발열을 동반한 중성구 감소가 있는 경우에 G-CSF(granulocyte colony stimulating factor)를 사용하였다. 
   치료방법에 따라 방사선 치료군, platinum과 5-FU를 사용한 유도(선행)항암요법군과 platinum과 taxotere를 사용한 유도(선행)항암요법군으로 분류하여 군 간의 생존율을 비교하였다. 

통계적 방법
   통계학적 처리는 Sigma Stat(version 3.0)를 사용하였다. 나이, 성별, 병기 및 치료방법 등의 임상인자와 예후와의 상관관계를 알아보기 위해서 Kaplan-Meier 생존 분석법을 사용하였으며, Log-Rank test를 이용하여 검증하였다.

결     과

   대상 환자 52예의 성별 분포는 남자가 29예(55.7%)였고, 여자가 23예(44.3%)였다. 연령은 22세부터 85세까지였으며, 평균연령은 54.4±15.2세였다. WHO 분류에 의한 조직학적 소견상 제1형(각화성 편평상피세포암)은 11예(21.1%), 제2형(비각질화 편평상피세포암)은 2예(3.8%), 그리고 제3형(미분화암)은 39예(75%)였다. 진단 당시의 주증상으로는 두통이 25예(48.1%), 경부종물이 23예(44.2%), 난청이 22예(42.3%), 비폐색이 20예(38.4%), 이충만감이 5예(9.6%), 비출혈이 4예(7.7%), 뇌신경 마비가 2예(3.8%)였다. 
   진단 방법으로는 비인강 조직검사만 시행한 경우가 44예(84.6%)였고, 경부 종물에 대한 세침흡인세포검사 후에 전이성 미분화암종의 원발부위를 찾던 중에 진단된 경우가 8예(15.4%)였다. 
   방사선 치료만 받은 경우는 7예(13.5%)였고, 방사선 치료 전에 유도(선행)항암요법을 받은 경우는 45예(86.5%)였다. 유도(선행)항암요법에서 platinum과 5-FU를 사용한 경우는 17예(37.8%)였고, platinum과 taxotere를 사용한 경우는 28예(62.2%)였다(Table 3). 

생존율
   Kaplan-Meier 분석법으로 계산한 대상 환자의 5년 누적생존율은 60.6%였다(Fig. 1). 성별에 따른 5년 누적생존율은 여성에서 62.0%, 남성에서 59.5%였으나 통계학적 차이는 없었다(p=0.784). 환자 연령의 중앙값인 55세를 기준으로 두 군으로 분류하여 생존율을 비교한 결과 5년 누적생존율은 55세 이상인 군에서 51.6%, 55세 미만인 군에서는 71.6%였으나 통계학적 차이는 없었다(p=0.189). 병리학적 소견에 따른 5년 누적생존율은 WHO 제1형에서 31.2%였고, WHO 제3형에서 66.4%로 나타났으며, 두 군 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 있었다(p=0.013)(Fig. 2). WHO 제2형은 환자수가 2예여서 통계분석에서 제외하였다.
   병기별 5년 누적생존율을 비교하여 보면 T-병기의 경우 T1에서 76.2%, T2에서 75.0%, T3에서 62.5%, T4에서 30.8%로 나타났고, 통계학적으로 유의한 차이가 있었다(p=0.005)(Fig. 3). N-병기의 경우 N0에서 63.3%, N1에서 66.9%, N2에서 41.9%, N3에서 50.0%로 나타났고, 통계학적으로 유의한 차이가 없었다(p=0.792). 
   치료방법에 따른 5년 누적 생존율을 비교하여 보면 방사선 치료만을 받은 군에서 42.9%였고, 유도항암요법 후에 방사선치료를 받은 군에서 63.9%로 나타났지만 두 군사이의 통계학적 차이는 없었다(p=0.332). 
   유도항암요법에 사용된 약물에 따라 두 군으로 분류하여 생존율을 비교하였다. 두 군의 대상 환자의 병기분포는 platinum과 5-FU로 유도항암요법을 받은 환자에서 병기 2기가 1예, 병기 3기가 7예, 병기 4기가 9예였고(Table 4), taxotere와 platinum으로 유도항암요법을 받은 환자에서 병기 1기가 6예, 병기 2기가 1예, 병기 3기가 8예, 병기 4기가 13예였다(Table 5). 5년 누적 생존율을 비교한 결과 platinum과 5-FU로 유도항암요법을 받은 군에서 47.1%였고, taxotere와 platinum으로 유도항암요법을 받은 군에서 78.8%로 나타났고, 두 군 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 있었다(p=0.037)(Fig. 4). 병기 1기와 2기를 제외한 병기 3기와 4기 환자를 대상으로 5년 누적 생존율을 비교한 결과 platinum과 5-FU로 유도항암요법을 받은 군에서 43.8%였고, taxotere와 platinum으로 유도항암요법을 받은 군에서 71.9%로 나타났고, 두 군 사이에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.117). 
   원발부위의 치료에 실패한 경우가 7예(13.4%)였으며, platinum과 5-FU로 유도항암요법을 받은 경우가 4예, taxotere와 platinum으로 유도항암요법을 받은 경우가 2예, 그리고 방사선 치료만 받은 경우가 1예였다. 재발까지의 평균기간은 15.8개월이었다. 이들에 대한 구제치료로 항암요법이 시행되었고, 모든 환자에서 구제가 불가능하였다. 폐전이가 발생하여 사망한 경우는 2예였고, 다른 모든 환자는 영양실조로 사망하였다. 이들의 평균생존기간은 15.2±11.2개월이었다.

고     찰

   비인강암은 초기에는 증상이 경미하고 비특이적이기 때문에 대부분의 환자에서 조기에 진단되지 않고 진행된 상태에서 발견된다. 비인강암의 증상으로는 경부종물, 이충만감, 비폐색이 많고 이외에 두통, 뇌신경 마비, 혈성가래 등이 나타난다.²⁾ 또한 뇌신경 마비는 종양의 진행경로에 따라 환자마다 다르게 발생할 수 있다.²⁾ 본 연구에서도 대부분인 40예(80%)에서 병기 3기와 4기에서 진단되었고, 임상 증상으로 두통이 가장 많았고 다음으로 경부종물, 난청, 비폐색 순으로 나타나 다른 보고와 비슷하였다. 
   비인강은 조직학적으로 다양한 상피세포가 존재하기 때문에 이곳에서 발생하는 종양은 병리학적으로 복잡한 양상을 나타낸다. 비인강암은 국제보건기구(WHO)의 분류에 의해 3가지로 구분된다.¹¹⁾ WHO 제1형은 조직학적으로 구분이 잘되는데 반해 제2형과 제3형은 조직학적으로 구분이 모호한 경우가 많고 임상양상과 혈청학적 소견이 비슷하여 두 형을 합쳐 비인강형의 미분화암(undifferentiated carcinoma of nasopharyngeal type, UNCT)으로 분류하기도 한다. 발생지역에 따라 발생 빈도에 차이가 있어 WHO 제1형은 미국이나 유럽지역과 같이 비인강암이 많지 않은 지역에서 많이 발생하고, WHO 제3형은 중국과 같은 호발지역에서 많이 발생한다. 국내에서는 보고자마다 차이가 있는데^1,10) 본 연구에서는 WHO 제3형인 미분화세포암(75%)이 가장 많았고, 다음으로 각질화 상피세포암(21.1%), 비각질화 상피세포암(3.8%) 순으로 나타났다. 
   비인강암의 예후와 관련된 인자로는 T-병기, N-병기, 신생혈관형성, 연령, 성별 및 혈청학적 인자가 고려되고 있다. T-병기에서 종양이 비인강에 국한되어 있는 경우인 T1과 T2는 생존율에 영향을 주지는 않고, 두개강내 또는 뇌신경을 침범한 경우에는 국소재발과 생존율에 영향을 준다고 보고되고 있다.¹¹⁾ 최근에는 부인강의 침범이 치료 후 국소재발이나 원격전이에 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있다.¹⁾ 국내보고에서도 T-병기에 따라 생존율에 차이가 있고 병기가 진행하면서 생존율이 낮아지는 결과를 보고하고 있다.¹⁾ 본 연구에서는 T1에서 76.2%, T4에서 30.8%의 5년 생존율을 보여 T-병기에 따라 생존율이 낮아졌다. N-병기는 생존율에 영향을 주는 중요인자로 알려져 있는데, 전이 림프절의 크기가 클수록 생존율과 국소재발의 가능성이 높아지며, 특히 쇄골상부와에 전이 림프절이 있는 경우 원격전이의 가능성이 높아진다고 보고되고 있다.¹¹⁾ 국내에서 Back 등의 보고에 의하면 N-병기에 따라 생존율에 차이가 있었고, N3b에서 5년 생존율이 27.3%였다.¹⁾ 본 연구에서는 N-병기에 따른 5년 생존율은 63.3%에서 50.0%의 범위를 보였고, 통계학적으로 차이가 없었다. 성별과 연령에 따른 생존율에는 차이가 없는 것으로 보고되고 있지만 30~40대의 연령과 여성에서 생존율이 더 좋았다고 보고된 연구도 있다.¹¹⁾ 국내에서 Lim 등은 연령과 성별에 따른 생존율에 차이는 없었다고 하였고,¹⁰⁾ Back 등은 성별에 따른 차이는 없었지만 연령이 많은 환자에서 생존율이 낮았다고 보고하였다.¹⁾ 본 연구에서는 연령과 성별에 따른 생존율에는 차이가 없는 것으로 확인되었다. 신생혈관 형성 정도와 생존율은 관련이 있는 것으로 알려져 있는데, WHO 제3형인 미분화 비인강암은 두경부의 편평상피세포암종에 비해 혈관생성이 풍부하여 항암제나 방사선 치료에 대한 반응이 좋아 생존율이 비교적 높다고 보고되고 있다.¹¹⁾ 조영증강 후에 촬영한 전산화단층촬영 영상에서 근육과 비슷한 신호강도를 보이는 암종의 경우 유도항암요법이나 방사선 치료에 좋은 반응을 보였다고 보고되었다.¹²⁾ 방사선 치료에 대한 비인강암의 5년 생존율은 WHO 제1형에서 20%, 미분화암(UNCT)에서 60~70%였다.¹¹⁾ 국내에서도 WHO 제3형인 미분화암이 가장 좋은 예후를 보였다고 보고되고 있으며,^1,10) 본 연구에서도 WHO 제3형에서 5년 생존율이 66.4%로 가장 좋은 예후를 보였다.
   비인강암은 방사선 치료뿐만 아니라 항암제에도 민감하여 비교적 치료효율이 높은 종양으로 알려져 있다. 항암요법은 재발성 비인강암이나 말기환자에서 완화요법으로 사용되었지만 최근에는 방사선 치료 또는 수술 전에 유도항암요법이나 방사선 치료와 동시에 사용되고 있으며, 치료효과도 방사선 단독 치료보다 좋은 것으로 보고되고 있다.¹¹⁾ 항암요법은 platinum를 기본으로 하여 5-FU, bleomycin 또는 epirubicin 등이 조합된 복합항암요법이 주고 사용되어졌고, 40~80%까지 다양한 치료율이 보고되었다.¹³⁾ 최근에 두경부암에 효과가 있는 것으로 알려진 Taxane 계열의 항암제의 사용이 증가되고 있으며, 다양한 치료결과가 보고되고 있다.^{5,6,7,8,9,14,15)} Taxane 계열의 항암제에는 paclitaxel과 docetaxel의 두 종류가 있으며, 본 연구에 사용된 taxotere(docetaxel)는 유럽의 주목나무(Taxus baccata)에서 추출한 항암제로, 세포분열에서 미소관을 안정화시켜 해중합(depolymerization)을 방해하는 작용을 한다.⁹⁾ Taxotere는 고형성 암종에 효과가 있으며 특히 유방암과 난소암에 치료효과가 높은 것으로 알려져 있다.^14,15) 최근에 두경부암과 폐암에 taxotere를 이용한 단독 또는 platinum과의 복합항암요법이 시도되어 좋은 결과가 보고되고 있다.^14,15) Taxane계열의 항암제를 이용한 치료에 대한 국내보고는 현재까지는 없고, platinum을 기본으로 하는 복합항암요법과 방사선 치료를 동시에 받은 환자에서 방사선 치료만을 받은 환자보다 5년 생존율이 30% 이상 증가하였다는 보고가 있다.¹⁾ 이번 연구에서 유도항암요법을 받은 환자에서 방사선 치료만을 받은 환자보다 5년 생존율이 20% 정도 높았고, 사용된 항암제를 기준으로 구분하여 5년 생존율을 분석한 결과 taxotere를 사용한 환자에서 방사선 치료만을 받은 환자에 비해 36%, platinum을 이용한 환자에 비해서는 30%나 생존율이 높았다. 그리고 taxotere를 이용한 유도항암요법이 다른 치료방법에 비해 가장 좋은 5년 생존율(78.8%)을 나타냈다. 병기 3기와 4기인 진행성 비인강암만을 대상으로 사용된 항암제에 따라 5년 생존율을 분석한 결과 taxotere와 platinum을 사용한 환자에서 71.9%, platinum과 5-FU를 사용한 환자에서 43.8%로 나타나 전체 환자를 대상으로 한 결과와 비슷하게 나타났지만 통계학적 차이는 대상 환자와 경과관찰기간이 적어 없는 것으로 분석되었다. 
   본 연구에서 항암제 치료에 따른 독성반응에 대해서는 자세히 분석하지는 않았지만 taxotere와 platinum을 동시에 사용할 경우 골수억제에 따른 호중구감소가 주로 나타났고, 대부분에서 G-CSF(granulocyte colony stimulating factor)를 사용한 보존적 치료에 호전되었다. 

결     론

   최근 11년간 본원에서 비인강암으로 치료받은 환자의 5년 누적 생존율은 60.6%였으며, 여러 임상 변수 중에서 예후에 영향을 주는 인자로는 조직학적 소견과 T-병기가 관계 있는 것으로 분석되었다. 치료 방법에 따른 생존율은 유도항암요법을 받은 환자에서 방사선 치료만을 받은 환자보다 모든 병기에서 더 높게 나타났으며, 특히 taxotere와 platinum을 이용한 유도항암요법 환자에서 가장 높은 생존율을 보였다. 앞으로 더 많은 환자를 대상으로 장기간의 추적관찰이 필요하지만 taxotere와 platinum을 이용한 유도항암요법이 비인강암환자의 생존율을 향상시킬 수 있을 것으로 생각되었다. 

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