Address for correspondence : J. Hun Hah, MD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea
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서론

현재 두경부암뿐 아니라, 모든 종류의 암 치료와 연구에 있어서 중요한 두 가지 화두는 다학제적 치료팀(multidisciplinary team approach)과 맞춤 치료(tailored or personalized cancer care)이다. 광범위한 수술적 절제가 일반적이고 유일했던 시대에서 수술이 항암화학요법, 방사선치료, 분자표적치료를 포함한 다양한 치료 방법 중의 하나인 시대가 되었다. 맞춤 치료에 있어서도 환자의 특성이나 면역화학염색을 이용한 맞춤 치료의 시대에서 유전자 분석을 이용한 맞춤 치료의 시대로 점차 발전하고 있다.
이비인후과 의사는 구강암, 후두암, 인두암을 포함한 두경부암 환자를 일차적으로 진료하고, 치료 방법에 대해 가장 먼저 환자와 협의하는 중요한 위치에 있다. 수술적 절제가 유일한 치료였던 과거에 외과의는 암치료에서 가장 핵심적인 역할을 수행해 왔다. 그러나, 다학제적 치료팀(환자중심 통합치료팀¹⁾)의 시대에 이비인후과 의사는 수술을 담당하는 외과의를 뛰어 넘어 치료팀의 리더로서의 자리매김이 필요한 상황이다. 이는 이비인후과뿐 아니라 다른 외과 분야에도 적용된다.²⁾ 수술이든 다학제적 치료든 환자와 치료에 대해 상담하고 조언해 주고, 환자가 치료 방법을 결정하도록 하는 데는 의사의 경험이 중요한데, 최신 연구 결과에 대한 지식도 중요하다. 다학제적 치료팀은 이러한 최신 연구에 대한 지식을 공유하는 데도 매우 유용할 수 있다. 팀 구성원들이 다른 구성원이 담당하는 치료에 대해 기본적인 지식을 갖고, 상대의 치료 방법에 대해 존중하면서 토의하는 가운데, 환자 개개인에게 가장 적합한 치료 방법을 더 잘 찾아 나갈 수 있을 것이다. 
두경부암의 맞춤 치료는 '어떤 환자'에게 '어떤 치료(수술, 방사선치료, 항암화학요법 등)'를 어떻게 얼마나 하는 것이 암 치료 성적이나 기능, 비용-효과 면에서 우수한가에 대한 고려에서 시작되었다. 분자생물학과 약제의 발전에 힘입어 '어떤 환자'는 '어떤 분자 표지자', 그리고 '어떤 유전자 변이' 수준으로 세밀화되고, 치료도 매우 다양한 분자표적치료제를 선택할 수 있는 시대가 열리고 있다. 이러한 맞춤 치료는 유방암이 대표적인 모델 질환인데,³⁾ 두경부암은 아직 유방암만큼의 진전은 이루어지지 않았으나, 많은 연구들이 진행되고 있다. 
두경부암 치료의 다학제적 치료팀의 핵심 구성원으로서 이비인후과 의사도 이러한 맞춤 치료에 대해 지속적으로 관심을 갖고 지식을 습득하고 연구에 참여해야 한다. 이에 두경부암의 맞춤 치료의 변천에 대해 돌아보고, 최신 연구 경향에 대해 알아보고자 한다. 

환자 맞춤 치료

환자 맞춤 치료를 이야기하면 외과의들은 종종 수술은 고도로 환자와 종양을 고려한 맞춤 치료라고 말해 왔다. 수술 접근 방법 및 절제 범위, 재건 방법 등을 고려하면 맞는 말이기는 하지만, 그런 측면은 방사선치료에도 똑같이 존재한다. 다학제적 치료의 시대에는 수술을 포함한 다양한 치료 중에 어떤 치료를 어떻게 선택할 것인가 하는 관점으로 맞춤 치료의 개념을 확대할 필요가 있다. 

TNM 병기
임상적 및 병리학적 소견을 기반으로 한 TNM 병기를 기준으로 치료 방법을 선택하는 것을 일반적으로 맞춤 치료라고 부르지는 않지만, TNM 병기는 현재까지 두경부암 환자의 치료 방법을 결정하는 데 있어 가장 중요한 인자이다. 즉, 종괴의 위치 및 크기, 병리학적 진단, 경부 림프절의 침범 여부 및 범위, 원격 전이의 여부 등이 수술, 방사선치료 등의 치료 방법을 선택하고, 치료의 범위를 결정하는 데 중요하다. 
수술로 제거된 조직의 병리학적 검사에서 예후에 불리한 소견(adverse features)으로 밝혀져 있는 경부림프절 전이의 피막외 침범, 절제 면의 종양 존재, pT3 혹은 pT4 원발암, N2 혹은 N3 경부 전이, IV 혹은 V 구역의 경부 전이, 신경주위 침범, 혈관 내 색전 등은 수술 후 추가 치료여부 및 강도를 결정하는 데 중요하게 반영되고 있다.⁴⁾ 

분자 표지자
TNM 병기가 현재로서는 가장 중요한 예후 예측 도구이지만, 같은 병기에 속하는 종양이라도 환자마다 종양의 생물학적인 습성이 다르고 예후도 환자마다 차이를 보이는 경우가 많다. 그래서, 새로운 예후 인자로서 다양한 분자표지자, 혹은 생물표지자에 대한 연구가 진행되어 왔다. 면역조직화학염색 등의 방법으로 단백질의 발현을 보는 수준의 연구에서 유전자의 발현, 변이를 검사하는 수준으로 방법론적으로도 많은 발전이 있었다. 대표적으로 DNA 손상 복구 기전에 관여하는 p53, excision repair cross-complementation group 1; 표피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)와 리간드들, 즉 EGFR, Amphiregulin, TGF-alpha; 혈관형성에 관여하는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), VEGF-R, PDGF; 세포주기 조절에 관여하는 cyclin D1, p16; 세포-세포 부착에 관여하는 E-cadherin, α- catenin; 염증매개체인 COX-2; 인간유두종바이러스(human papillomavirus, HPV) 등이 두경부암 분야에서 많이 연구되었다.⁵⁾ 많은 분자표지자들이 예후와 관련 있는 것으로 밝혀졌으나, 아직은 병기 설정에 포함되거나, 치료를 결정하는 데 구체적으로 사용되는 것은 없다. 분자표지자는 이러한 예후 측면 외에도 치료의 반응을 예측하는 측면, 즉 치료제에 대한 감수성에 관해서도 연구되고, 치료 표적으로도 연구되고 있다.⁶⁾

인간유두종바이러스
분자표지자 중에서 최근 두경부암 영역의 임상 연구에서 가장 주목 받고 있는 HPV는 다양한 역학적, 분자유전학적, 임상적 연구를 통해 구인두암의 중요한 발병인자로 대두되었다.⁷⁾ 특히 흡연율의 감소로 다른 부위의 두경부암은 감소하는 반면, 구인두암은 증가하고,⁸⁾ 구인두암 표본에서 HPV DNA가 동정되는 비율이 1990년대 이후 급격히 증가하고 있는 현상은 주목할 필요가 있다.⁹⁾ HPV 양성 여부에 따라 종양의 생물학적 특성이 다른데, HPV 양성인 구인두암은 치료 결과가 HPV 음성인 경우보다 좋다. 이러한 결과는 수술과 술 후 방사선 치료 연구나 동시 화학방사선치료 연구 모두에서 확인된다.⁷⁾ 이는 HPV 양성 구인두암이 방사선에 더 민감하기 때문으로 생각되는데, 진행된 구인두암의 초치료를 선택할 때 수술적 절제의 범위가 커서 기능적 후유증이 예상될 때는 방사선치료를 기반으로 하는 비수술적 치료에 대한 고려가 필요하다.⁴⁾
구인두암을 제외한 두경부암에서 HPV의 의미는 아직 명확하지 않아 더 많은 연구가 필요하다. 최근 구강암 표본을 이용한 연구에서 고위험군 HPV 양성이 상당한 비율(44%)에서 관찰되었고, HPV 양성군의 예후가 더 나쁘다는 보고가 있었다.¹⁰⁾

유도항암화학요법
다양한 임상적 특징, 면역화학염색 소견 등을 이용하여, 비수술적 치료 즉 화학방사선치료의 반응을 예측할 수 있는 표지자를 찾고자 하는 노력이 계속되고 있다. 지금까지 찾은 가장 좋은 표지자 중 하나는 유도항암화학요법(Induction Chemotherapy, ICT)이다. ICT는 기존의 cisplatin과 5-FU 병합 요법에 taxane이 추가되면서 다시 주목 받고 있는데, 이 ICT에 좋은 반응을 보인 경우 비수술적 치료를 이어서 시행하고, 그렇지 않을 경우 수술을 시행하는 것이 유리할 수 있다.^4,11) 세 가지 약제를 이용한 ICT의 의미, 용법, 그리고 ICT가 선행된 순차적 동시화학방사선요법과 ICT 없이 바로 시행하는 동시화학방사선요법의 비교 등에 대해서는 대규모 임상시험이 진행 중이다.^11,12)

종양 유전자 맞춤 치료

분자유전학의 발전으로 인해 단백질의 활성을 비교해서 분자표지자를 탐색하던 시대에서 유전자의 변이를 유전자 배열을 분석(sequencing)하여 확인하는 시대로 발전하였다. 분자생물학, 분자유전학의 발전으로 인한 맞춤 치료는 암의 진단, 분류, 위험 인자의 평가와 같은 예후 측면들, 치료제에 대한 감수성, 치료의 선택과 같은 예측의 측면, 발암원성과 종양세포의 핵심 기능에 관여하는 표적을 찾고, 선택적 약제를 개발하도록 하는 것을 모두 포함한다. 치료에 대한 민감성/저항성에 관여하는 분자적 기전을 이해하고, 부작용과 약물유전학을 이용하여 항암 치료제 투여를 조절하고, 치료 결과를 분석하고 치료를 선택하기 위해 환자/종양의 특성을 고려하는 것도 중요한 부분이다.¹³⁾ 

분자표적치료
암세포가 발생하고 증식하는 과정에 중요한 분자들을 탐색하고, 그 분자들을 차단하기 위한 분자표적치료제를 개발하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 분자표적치료는 분자 표지자 혹은 생물 표지자 연구의 연장선에 있기는 하지만, 1983년 항EGFR 단클론항체가 처음 개발된 후,¹⁴⁾ 다양한 분자표적치료제가 개발되었고, 2000년 erbitux¹⁵⁾와 gefitinib¹⁶⁾의 임상시험 결과들이 발표된 이후 급격하게 발전하고 있다. 
암세포는 정상세포에 비해 다양한 분자유전학적 변화를 갖고 있는데, 그 가운데 그 암세포의 발생과 성장에 가장 중요한 동인 변이(driver mutation)가 있고, 암세포는 이 변이에 의해 종양 유전자의 활성화(constitutive activation)에 중독(addiction)된다. 이 동인 변이를 차단하면 세포 성장을 억제하고 세포를 사멸시킬 수 있을 것이라는 개념이 바로 유전자 맞춤 암치료(personalized cancer medicine)이다.¹⁷⁾ 그런데, 두경부암은 매우 다양한 암들을 포함하고 있고, 같은 구강암 환자라 하여 같은 유전자 변이 소견을 보이는 것은 아니다. 심지어 같은 환자에서 제거된 하나의 종괴 안에서도 유전자 변이의 양상이 다양하다는 보고도 있다.¹⁸⁾ 또한 같은 유전자의 변이라 해도 두경부암과 폐암에서의 역할은 상반될 수도 있다.¹⁹⁾ 그리고, 두경부암에서는 일부 유방암에서의 HER2, 일부 악성흑색종에서의 BRAF, 일부 폐암에서의 ALK 등과 같은 치명적인 유전자 변이¹³⁾를 아직 발견하지 못하여, 분자표적치료의 임상적 효과는 제한적이다. 
발암원성에 직접 관련된 치명적인 유전자를 발견하지 못한 경우, 정상 세포와의 유전자 발현 차이를 이용해서 분자 표적을 찾게 되는데, 두경부암에서 가장 관심을 갖고 연구된 것이 EGFR이다. 그러나, EGFR 억제제를 이용하여 EGFR을 차단하여도 암세포의 성장 억제 및 사멸에 미치는 영향은 제한적이어서, 이 저항 기전을 밝히고, 이를 극복하기 위한 다양한 연구가 진행되고 있다.²⁰⁾ 임상적으로는 다른 분자표적치료제와의 수직적(같은 신호전달체계 내의 분자를 표적) 혹은 수평적(다른 신호전달체계 분자 표적) 병합 요법 및 세포독성 항암화학요법제와의 병합이 시도되고 있다. 

유전자 변이와 치료제 감수성
분자표적치료제에 대한 저항성/민감성 기전에 대한 연구는 치료 대상 환자의 선택과 배척에 도움이 되는 결과들을 가져왔다. 분자표적치료제가 표적으로 삼는 치명적 유전자 변이가 있는 종양을 가진 환자가 그 치료제의 좋은 대상이 되는 것은 당연하다. 그런데, EGFR의 과발현이 있어서 EGFR 억제제의 좋은 대상이 될 것 같은 환자도, 폐암의 경우 EGFR 유전자의 변이가 있을 때만 gefitinib의 효과가 있다. 대장암이나 폐암의 경우, KRAS 유전자의 변이가 있는 경우에는 cetuximab의 치료 대상에서 제외된다.¹³⁾ PIK3CA 유전자의 변이가 있는 대장암에서는 PIK3CA 변이의 위치에 따라 cetuximab에 대한 감수성에 차이를 보인다.²¹⁾
유전자 변이와 치료제 감수성의 관계에 대한 연구는 cisplatin 같은 세포독성항암제에 대해서도 간혹 시행되고 있다. MMP3 다형성과 ICT 항암제 감수성이 관련있다는 보고가 있고,²²⁾ 세포자멸사(apoptosis)에 관련된 p53-caspase 8 경로의 유전자 변이와 cisplatin 감수성이 관련된다는 보고들도 있다.²³⁾

유전자 변이와 종양의 공격성
유전자 변이의 차이는 분자표적치료제나 항암제의 감수성의 차이를 초래할 뿐 아니라 수술 후 환자 예후의 차이도 초래하는데, 이는 유전자 변이에 따른 암세포의 공격성의 차이에 기인한다. 예를 들어, 종양억제유전자 단백질인 p53의 기능에 영향을 주는 TP53 유전자의 변이는 가장 흔한 종양 유전자 변이인데, 두경부암의 40~50% 정도에서 발견된다. TP53 유전자 변이의 종류는 변이된 DNA의 위치에 따라 매우 다양하다. 수술로 치료한 두경부암 환자 조직을 대상으로 분석하여, 단백질 구조의 변성 정도에 따라 disruptive와 non-disruptive로 나누었을 때, disruptive TP53 변이를 가진 종양이 나쁜 예후를 보인다는 연구가 있다.²⁴⁾ 이러한 관찰은 다양한 TP53 변이를 가진 구강암 세포주들을 이용한 동물 실험으로도 확인되었다.²⁵⁾ 이 분류는 매우 다양한 TP53 유전자 변이를 비교적 간단하게 분류하는 방법으로 유용할 수 있다. 그런데, 공격성 획득(gain of function)으로 유명한 R175H 변이가 이 기준으로는 non-disruptive 변이에 포함되는 등, 지나친 단순성에 의한 한계가 있어 더 좋은 분류 방법을 찾기 위한 연구가 진행되고 있다. 
이런 연구들이 성과를 얻게 되면, 병기를 세분하거나 수술 후 조직의 예후에 불리한 소견을 정할 때, 분자표지자나 유전자 변이 소견도 포함될 수 있을 것이고, 치료 방법의 선택에도 영향을 미칠 것이다.

결론

두경부암을 포함한 '암'은 유전자 변이에 의한 '의학'적 질환이다. 종양 유전자 맞춤 치료 시대에 수술은 다양한 치료 방법의 하나로 선택되어, 알맞은 환자, 그리고 동시에 알맞은 종양을 대상으로 최선의 시점에 최고의 방법으로 치료 과정에 개입하는 방법론에 대한 연구가 필요하다. 그래서, 이비인후과 의사 특히 두경부외과 의사는 단순히 두경부암을 수술하는 의사가 아니라, 두경부암을 치료하는 다학제적 치료팀의 핵심 구성원으로서, 치료 전략을 수립하고, 다양한 치료 방법 중 수술을 담당하는 의사라는 인식 전환이 필요한 시점이다. 

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