| Genetic Polymorphism of Cytochrome P4501A1 Exon 7 and Glutathione S-Transferase M1 in the Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Patients. |
| Kwang Min Ko, Kyung Sung Ahn, Kyung Tae, Seung Hwan Lee, Gu Kong |
1Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea. shlee@hmc.hanyang.ac.kr
2Department of Patholgy, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea. |
| 두경부 편평세포암종 환자에서 Cytochrome P4501A1 Exon 7 및 Glutathione S-transferase M1 유전자의 다형성 분석 |
| 고광민1 · 안경성1 · 태 경1 · 이승환1 · 공 구2 |
| 한양대학교 의과대학 이비인후과학교실1;조직병리과학교실2; |
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| 주제어:
두경부 편평세포암종ㆍ유전자 다형성 분석ㆍCytochrome P4501A1 exon 7ㆍGlutathione S-transferase M1. |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
An individual difference in susceptibility to chemically induced carcinomas is in part ascribed to genetic differences of metabolic activity of environmental procarcinogens. The cytochrome P450 family (CYPs) and glutathione S-transferase (GST) have been reported to be associated with human cancers related with smoking. The purpose of this study was to determine the frequencies of the genotypes of CYP1A1 and GSTM1 genes in healthy control of Koreans and to identify the high-risk genotypes of these metabolic genes in head and neck cancer patients.
MATERIALS AND METHOD:
The genetic polymorphism of CYP1A1 exon 7 and GSTM1 genes were analysed in a group of 115 healthy Koreans and 107 head and neck squamous cell carcinoma patients using allelic-specific polymerase chain reaction.
RESULTS:
The genotypes of CYP1A1 exon 7 (Ile/Ile, Ile/Val and Val/Val) were 59.1%, 36.5% and 4.4%, respectively, in the healthy control group, and 57.0%, 31.8% and 11.2%, respectively, in the cancer patients . The distributions of GSTM1 [GSTM1 (-), GSTM1 (+)] in healthy control group were 46.1%, 53.9% respectively, and 53.3%, 46.7%, respectively, in the cancer patients. The relative risk (odds ratio) for combination of CYP1A1 Val/Val and GSTM1 (-) genotype was estimated to be 5.17, taking the risk of combined genotype Ile/Ile and GSTM1 (+) as a reference in cancer patients.
CONCLUSION:
These results suggest that the genetic polymorphisms of CYP1A1 exon 7 and GSTM1 were an important major factor in determining the individual susceptibility to head and neck squamous cell carcinoma in Koreans. |
| Keywords:
Genetic polymorphismㆍHead and neck cancerㆍCytochrome P4501A1 exon 7ㆍGlutathione S-Transferase M1 |
서론
암은 환경적 요소와 개개인의 유전적 요소와의 상호 작용에 의해 발생하며 약 90%정도가 환경적 요소의 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 암의 발생에 있어 개개인의 감수성 차이가 있는데 이와 관련된 요인으로 암유전자나 이와 연관된 유전자의 다형성, 암유발인자의 활성화나 불활성화, 면역계의 이상 등을 들 수 있다.1) 환경적 요소 중 중요한 것이 흡연, 식생활, 직업적 노출 등이며 특히, 흡연자에서 발생빈도가 높은 폐암, 두경부암, 유방암, 방광암 등에서 암의 발생과 개인의 유전적 감수성과의 상관관계를 규명한 연구가 많이 보고 되고 있다.1-6) 대부분의 화학적 발암물질은 그 자체가 바로 작용하는 것이 아니라 대사과정을 거쳐 활성화가 되어야 암을 유발하는 작용을 하게 된다.
대표적인 화학적 발암물질인 polycyclic aromatic hydrocarbon(PAH)은 phase I과 phase II과정의 대사를 거치게 되는데 phase I 과정은 cytochrome P450 family(CYPs)가 관여하여 활성화된 매개체인 diolepoxide 등을 형성하는 과정이며, phase II 과정은 glutathione S-transferase(GST)와 N-acetyl transferase(NAT) 등이 관여하여 활성화된 발암물질을 비활성화 시키는 과정으로 알려져 있다. Phase I 대사에 의해 화학적 발암물질이 활성화되고 활성된 발암물질은 DNA adduct를 형성하여 DNA의 손상 및 변이를 일으켜 암을 야기하며, 한편으로 활성화된 발암물질은 phase II 대사에 의해 비활성화 되므로 phase I과 phase II 대사 효소의 활성도의 균형에 따른 DNA adduct 양에 의해 암 발생의 위험도가 결정된다.7)
CYPs는 화학적 발암물질의 활성화를 담당하므로 암발생 과정에서 중요한 역할을 하며 사람에게서 많은 CYPs의 동종효소(isoenzyme)가 발견되었다. 유전적으로 결정된 동종효소의 기능 차이가 개개인의 유전적 감수성의 차이로 나타난다. CYP1A1는 담배에 들어있는 PAH 중 대표적인 화학적 발암물질인 benzopyrene의 대사에 관여하며 두가지의 CYP1A1 유전자 다형성이 알려져 있다. CYP1A1의 유전자 다형성 중 하나는 Msp1 제한효소 인식부위에서의 다형성 분류이며, 다른 하나는 Msp1 제한효소 인식부위 다형성과 매우 밀접한 연관관계를 나타내는 exon 7에서의 변이에 의한 다형성이다. exon 7에서의 다형성은 codon 462에서 adenine이 guanine으로 변이되면서 CYP1A1의 heme 결합부위에서 isoleucine(Ile)이 valine(Val)으로 치환되어 다형성이 있게 된다.8) CYP1A1 exon 7 유전자 다형성과 개인의 유전적 감수성과의 연관관계에 관한 연구에서 인종에 따라 상반된 결과를 보이는데, 폐암에서 일본인의 경우는 밀접한 연관이 있고 백인종의 경우에서는 연관이 없다 하였다.2)3)9)
GST는 glutathione의 nucleophilic conjugation을 촉매하여 화학적 발암물질을 비활성화하는 효소이며 사람에서는 α, μ, π, θ 등의 4가지 군이 발견되었다.10) GSTM1은 이중 μ에 속하며 benzopyrene의 활성화된 형태인 diolepoxide를 비활성화 시키는 역할을 하며 GSTM1 유전자는 A나 B의 기능적 대립인자가 있는 경우와 기능적 대립인자가 결손된 경우가 있는데 기능적 대립인자가 결손된 경우에는 GSTM1 효소의 기능이 없어 흡연과 관련된 암발생의 확율이 높다는 보고가 있다.
본 연구에서는 한국인 두경부 편평세포암종환자와 대조군에서 CYP1A1의 exon 7 및 GSTM1의 다형성 빈도의 분포를 관찰하고, 각 아형간의 상대적 위험도를 측정하여 한국인 두경부 편평세포암종 환자에서 유전자 다형성이 위험인자로 작용하는지를 알아보고 유전적 감수성이 상대적으로 높은 고위험군을 분류할 수 있는 표식자(biomarker)로서 이용이 가능한 지를 알아보고자 하였다.
재료 및 방법
재료
실험군은 한양대학교병원 이비인후과에서 병리조직학적으로 진단받은 두경부암 환자 107명을 대상으로 하였다. 두경부암 환자는 모두 편평세포암종이었으며 암의 원발부위는 후두암이 60예, 구강암이 20예, 구인두암이 15예, 하인두암이 12예 였다. 환자의 연령분포는 27세에서 81세로 평균 59세였고 성별분포는 남자가 91예 여자가 16예였다. 암환자군 중 흡연경력이 없었던 경우가 11예, 흡연경력이 있었던 경우가 96예 였으며 흡연자 중 흡연량을 40 pyrs(하루 흡연갑수×흡연년수)를 기준으로 분류하였을 때 고용량 흡연자는 38예, 저용량 흡연자는 58예 였다.
대조군은 암으로 진단받은 경력이 없는 115명의 정상 한국인으로 하였으며, 이들은 정기신체검사를 하는 사람들 중 선발하였으며 동의를 구하고 혈액을 채취하고 설문지를 통하여 나이, 성별, 과거력, 흡연 등의 정보를 얻었다. 대조군으로서의 신뢰성을 높이기 위해 실험군의 성별 및 연령에 따른 분포 빈도를 일치하게 하였다.
방법
실험군 및 대조군으로부터 각각 말초 혈액을 채취하여 실험재료로 사용하였으며 말초 혈액은 EDTA 항응고제가 들어있는 4 ml 튜브에 넣어 -70℃에 보관하였다가 혈액전체를 실험에 사용하였다. 말초혈액으로 부터의 DNA 추출은 Wizard TM Genomic DNA purification system(Promega, Madison, WI, U.S.A.)에 의해 시행하였다.
CYP1A1 exon7 및 GSTM1 다형성을 위한 유전자 부위결정
유전자의 다형성 분석은 중합효소 연쇄반응(PCR, Polymerase Chain Reaction)에 의해 분석하였다. CYP1A1의 exon7 다형성은 대립인자-특이중합반응(allelic specific PCR) 방법을 이용하였다. 즉 forward primer의 3'-말단 부위에 다형성을 나타내는 염기 배열의 차이로 primer를 제작하고 backward primer를 공통으로 사용하여 두쌍의 반응을 동시에 일으켜 PCR 반응 유무에 따라 다형성을 결정하였다. GSTM1의 결손 부위에 대한 다형성은 Comstock 등(1990)의 방법을 이용하였다. 본 연구에 사용된 primer의 염기 서열은 다음과 같다.
CYP1A1 exon 7 9)；
Forward：CYP1A1 A(Ile)
5'-CGG AAG TGT ATC GGT GAG ACCA-3'
CYP1A1 G(Val)
5'-CGG AAG TGT ATC GGT GAG ACCG-3'
Backward：5'-GTA GAC AGA TCT AGG CCT CA-3'
GSTM1의 결손부위13)；
Forward：5'-CTG CCC TAC TTG ATT GAT GGG-3'
Backward：5'-CTG GAT TGT AGC AGA TCA TGC-3'
CYP1A1의 exon 7 다형성에 대한 중합효소반응 및 결과분석
Denaturation은 95℃에서 1분, annealing은 60℃에서 1분간 총 35 cycle 반응시켰다. 두 개의 PCR 반응의 유무에 따라 AA(Ile/Ile), AG(Ile/Val), GG(Val/Val) 유전자 유형으로 나누었다. 중합효소반응 산물의 염기 크기는 200 bp이며 A(Ile) primer를 이용한 중합효소반응에서만 band가 나타나면 Ile/Ile 유형이고 B(Val) primer를 이용한 중합효소반응에서만 band가 나타나면 Val/Val 유형이며 A(Ile), B(Val) 모두에서 band가 나타나면 Ile/Val 유형이 된다(Fig. 1).
GSTM1의 결손 부위 다형성에 대한 중합효소반응 및 결과분석
GSTM1의 결손 부위 다형성을 위한 중합효소반응은 denaturation이 95℃에서 1분, annealing이 55℃에서 1분, 그리고 extension이 72℃에서 1분으로 35 cycle 시행한후 마지막으로 72℃에서 10분간 연장 반응시켰다. 중합효소반응물을 2% agarose gel에 전기영동하여 중합효소반응 유무를 확인한 후 273 bp band가 있으면 GSTM1(＋)로, band가 없으면 GSTM1(-)로 분류하였다(Fig. 2).
임상 변수에 따른 CYP1A1 exon 7 및 GSTM1 다형성과 상대적 위험도에 대한 분석
실험군을 성별, 연령, 발생위치, 흡연 유무, 흡연량에 따라 분류하였으며 연령은 65세를 기준으로 두 군으로 나누었고 발생위치는 후두암군과 구강 및 인두암군의 두 군으로 분류하였다. 흡연량은 40 pyrs(하루 흡연갑수×흡연년수)를 기준으로 저용량 흡연군과 고용량 흡연군으로 분류하였다. 각 임상 변수에 따른 유전자 다형성의 빈도의 변화와 유전자 유형의 조합에 따른 상대적 위험도의 변화를 비교 검토하였다.
통계처리
임상 변수에 따른 CYP1A1 exon 7 및 GSTM1의 다형성 분포 차이에 대한 평가 및 상대적 위험도 차이의 평가를 위해 χ2를 사용하였으며 odds ratio를 구하여 각 유전자 다형성 및 유전자 다형성의 조합에 따른 상대적 위험도를 측정하였다. 모든 통계 처리는 SPSS program(SPSS Inc, Chicago, IL, U.S.A.)를 이용하였다.
결과
CYP1A1 exon 7의 다형성 분포
115명의 대조군에서의 CYP1A1 exon 7 다형성의 분포는 Ile/Ile, le/Val, Val/Val 유형이 각각 59.1%, 36.5%, 4.4% 였다. 107명의 실험군에서의 CYP1A1 exon 7 다형성의 분포는 Ile/Ile, Ile/Val, Val/Val 유형이 각각 57.0%, 31.8%, 11.2% 였으며 Val/Val 유형이 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 높았다(Table 1). 성별, 발생위치(후두, 구강 및 인두), 흡연 유무 및 흡연량, 연령에 따른 분포의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다(Table 2).
GSTM1 다형성 분포
대조군에서 GSTM1의 다형성의 분포는 GSTM(-), GSTM(＋) 유형이 각각 46.1% 및 53.9% 였다.
실험군에서 GSTM1 다형성의 분포는 GSTM1(-) 및 GSTM1(＋)가 각각 53.3%와 46.7%로 대조군과 비교하여 실험군에서 GSTM1(-) 유형이 높았으나 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(Table 3).
GSTM1의 다형성 유형에서도 성별, 발생부위, 흡연 유무, 흡연량, 연령 등에 따른 분포의 빈도 차이는 유의하지 않았다(Table 4).
두경부암 환자에서 CYP1A1 exon 7 및 GSTM1 다형성에 의한 상대적 위험도
CYP1A1 exon 7 유전자 다형성에 따른 상대적 위험도는 Ile/Ile 유형에 대해서 Ile/Val가 0.90배, Val/Val가 2.68 배의 상대적 위험도를 보였다(Table 1).
GSTM1의 유전자 다형성에 따른 상대적 위험도는 GS-TM1(＋)에 대해서 GSTM1(-) 군이 약 1.33배의 상대적 위험도를 보였다(Table 3).
두경부암환자에서 CYP1A1 exon 7 및 GSTM1 유전자 유형 조합에 따른 상대적 위험도
CYP1A1 exon 7 다형성에 따른 유전자 유형과 GSTM1의 결손에 따른 유전자 유형을 조합한 분포 및 상대적 위험도는 Table 5와 같다.
유전자 유형 조합에 따른 상대적 위험도는 CYP1A1 Ile/Ile과 GSTM1(＋) 조합을 기준으로 하였을 때 실험군에서는 CYP1A1 Val/Val와 GSTM1(＋)조합이 1.81배의 상대적 위험도를 보였으며 CYP1A1 Val/Val, GSTM1(-)의 조합은 5.17배의 상대적 위험도를 보였다(Table 5). CYP1A1 exon 7의 유전자 유형을 non-Val / Val과 Val / Val의 두가지 유형으로 나누고 GSTM1 유전자 유형과 조합하여 상대적 위험도를 비교하였다. CYP1A1 non-Val/Val, GSTM1(＋)조합을 기준으로 비교하였을 때 CYP1A1 Val/Val, GSTM1(-) 조합의 상대적 위험도가 실험군에서 6.74로 높았다(Table 6). CYP1A1 Val/Val, GSTM1(-) 조합의 상대적 위험도를 연령, 발생부위, 흡연량에 따라 비교하면 연령이 64세 이하인 암환자군에서는 7.03이었으며 65 세 이상인 환자군에서는 5.80으로 저연령군에서 높았다. 발생부위에 따라 나누어 보면 구강, 인두암에서는 9.15, 후두암에서는 4.83로 구강, 인두암에서 매우 높았으며 흡연량에 따라 나누어 보면 흡연량이 40pyrs 미만의 저용량 흡연군과 40 pyrs 이상의 고용량 흡연군에서 각각 7.57, 7.25로 비슷하였다(Table 7).
고찰
두경부암 발생의 위험인자로 담배와 술이 가장 중요하며 담배에 들어있는 benzopyrene 등이 대표적인 화학적 발암물질로 작용하는 것으로 알려져 있다. 화학적 발암물질에 의한 암의 발생에 있어 개인의 감수성의 차이는 화학적 발암물질의 활성화와 관련된 대사에서 유전적으로 결정되어지는 효소 기능의 차이에 기인한 것으로 알려져 있다.
화학적 발암물질 중 benzopyrene을 포함한 PAH와 aromatic amines 등이 중요하며 이들은 모두 흡연에 의해 생성될 수 있고 폐암, 방광암 및 두경부 편평세포암종 발생의 중요 원인 인자로 잘 알려져 있다. 이 물질이 인체에 폭로되면 phase I 대사효소(CYPs)에 의해 활성화되고 phase II 대사효소(GST, NAT)에 의해 비활성화 되므로 이들 두 과정의 효소의 활성도 균형에 의해 발암 물질의 활성도가 결정되고 암발생에서 개인의 감수성의 차이가 결정된다.7)
CYP1A1 유전자는 15번 염색체에 존재하며 1985년 처음 염기서열이 결정되었다. CYP1A1은 arylhydrocarbon hydroxylase(AHH)의 활성도와 관계가 있는 CYPs의 한 효소군으로, PAH에 의한 활성도 유도실험에 의해 3가지 표현형이 있음이 증명되었으며 높은 AHH 활성도를 나타내는 군에서 폐암의 감수성이 높다고 보고되고 있다.12) 최근의 CYP1A1 유전자의 cloning이 가능하면서 중합효소 연쇄반응-제한효소 절편 길이 다형현상(PCR-RFLP) 방법에 의하여 최소한 두 종류의 유전자 다형성이 밝혀졌는데 하나는 Msp1 제한효소 인식부위(3'-flanking 부위)에서의 다형성과 또 하나는 exon 7(Ile/Val)에서의 다형성이다. CYP1A1 유전자 다형성은 인종간에 차이가 있음이 보고되고 있는데 CYP1A1 Msp1 제한효소 인식부위 다형성 중 빈도가 드문 유형인 m2/m2 유형은 대조군에서 백인종인의 경우 0.1∼1.7%로 매우 낮고 일본인에서는 10.6%이며 한국인은 12.5%로 일본인보다 약간 높은 빈도를 보였다.1)6)13) CYP1A1 exon 7에서의 유전자 다형성은 Msp1 제한효소 인식부위 다형성과 밀접한 연관관계가 있는 것으로 알려져 있으며8) 역시 인종간에 차이가 있어 CYP1A1 Val/Val 유형의 빈도는 대조군에서 백인종의 경우 0∼1.6%2), 일본인은 4.7∼5.4%로 보고되고 있으며3)9) 본 연구의 결과에서 보듯 정상 한국인에서는 4.4%로 일본인과 비슷하였다.
CYP1A1 Msp1 제한효소 인식부위 다형성과 폐암의 개인의 유전적 감수성과의 연관성에 있어 인종에 따라 상반된 결과를 보이고 있다. 일본인에서는 m2/m2유형을 m1/m1 유형과 비교했을 때 3.1배의 상대적 위험도를 보이며 특히 GSTM1(-)와 조합했을때는 CYP1A1 m1/m1, GSTM1(＋) 보다 흡연량에 따라 8.3∼21.9배의 높은 상대적 위험도를 보인다고 보고하고 있는 반면4)9) 백인종에서는 아주 없거나 낮은 것으로 보고되고 있다.2)
역시 CYP1A1 exon7에서의 다형성과 폐암의 개인적 유전적 감수성과의 관계에 있어서도 인종간에 차이가 있는데 일본인 폐암에서의 연구에 의하면 CYP1A1 Val/Val 유형이 Ile/Ile 유형과 비교하여 2.97배의 상대적 위험도가 있다 하였으며 CYP1A1 Val/Val유형을 GSTM1(-) 유형과 조합하여 비교하면 CYP1A1 Ile/Ile, GSTM1(＋)보다 5.83배의 상대적 위험도가 있고 폐암 중 편평세포암종만을 따로 비교하면 9.07배의 상대적 위험도를 나타낸다고 보고하고 있으나3) 백인종에서의 연구에 의하면 CYP1A1 Val/Val 유형이 너무 낮은 빈도(0-1.6%)를 보이기 때문에 연관관계가 없거나 낮은 것으로 보고하였다.2)
두경부암에서 CYP1A1 유전자 다형성과 개인의 유전적 감수성과의 연관에 대한 연구에 의하면 영국인에서 발생한 후두암의 경우 CYP1A1 exon 7 및 Msp1 제한효소 인식부위 다형성과 개인의 유전적 감수성과는 연관이 없다 하였으며14) 네델란드인에서의 연구에 의하면 두경부암 환자와 두경부 양성종양환자, 대조군 등 세 군으로 나누어 비교하였는데 CYP1A1 exon 7 및 Msp1 제한효소 인식부위 다형성이 세 군에서 유의한 차이를 보이지 않아 이들 유전자 다형성이 두경부암의 발생에는 관계가 없는 것으로 보고하였다.5)
CYP1A1 Msp1 제한효소 인식부위 다형성과 CYP1A1 효소 활성도와의 연관관계에 관하여 관계가 있다는 주장과 없다는 주장의 상반된 의견이 있는데 최근의 연구에 의하면 이 둘사이에는 연관 관계가 없다고 생각되고 있으며13) aryl hydrocarbon(Ah) receptor나 Ah receptor nuclear translocator protein(ARNT) 같은 CYP1A1 조절인자의 유전자 차이가 CYP1A1 효소의 활성도 차이와 연관이 있을 것으로 추정하고 있다.
본 연구에서 CYP1A1 Val/Val 유형이 대조군과 비교하여 실험군에서 통계학적으로 의미있게 높았으며 이는 CY-P1A1 Val형 효소의 활성도가 높아 화학적 발암물질을 많이 활성화 시키기 때문에 암발생 위험율이 높은 것으로 해석 될 수 있다. 이는 yeast세포를 대상으로 CYP1A1효소의 benzopyrene에 대한 활성도를 실험한 연구에서 CYP1A1 Val형 효소의 활성도가 Ile형 보다 2배 높게 나온 결과와 ethoxyresorufin O-deethylase assay에 의한 림프구의 CYP1A1 효소의 활성도 검사에서 Val형이 Ile유형보다 통계학적으로 유의하게 높게 나온 결과로서 뒷받침 될 수 있다.15)16)
GST는 phase I 대사에 의해 활성화된 발암물질을 해독하는 phase II 효소군중의 하나이며 α, μ, π 그리고 θ 등 4개의 군이 있다.10) 이들 군 중 μ에서 속하는 GSTM1 유전자는 1번 염색체에 위치하며 여러 인종의 약 50%에서 결손 되는 것으로 보고되고 있다.6) GSTM1은 98∼100%에서 유전자형과 표현형이 일치하며 GSTM1 유전자 결손 유형에서는 GSTM1 효소의 활성도가 없으므로 담배 등에서 배출되는 PAH의 활성 물질을 대사 시킬 수 없어 이론적으로 GSTM1(-) 유형은 담배와 연관이 있는 암종에서 상대적으로 위험도가 높은 것으로 알려져 있다.17) GSTM1 표현형에 관한 실험에서 폐암의 경우 GSTM1의 효소 활성도가 낮거나 없는 군은 활성도가 있는 군에 비하여 암발생 확율이 3배 높다고 하였으나 유전자 다형성과의 연관관계는 밝히지 못하였다.18)
그외 방광암, 유방암, 대장암, 폐암, 두경부암 등에서 GSTM1(-) 유형이 암발생위험도 증가와 연관이 있다는 보고가 있는 반면19) 연관이 없다는 보고도 있어 암발생과정 중 GSTM1 유전자 다형성에 의한 개개인 감수성의 차이는 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 두경부암에서의 GSTM1 유전자 유형분석에 의한 개인의 유전적 감수성을 결정하는 상대적 위험도 연구를 보면, 미국인에 대한 연구에서는 GSTM1(-)가 GSTM1(＋)에 비교하여 2.37배의 상대적 위험도를 보이며 두경부암의 발생에 있어 개인의 유전적 감수성에 관여된다고 하였으며19) 영국인에서의 연구에 의하면 GSTM1(-) 유형은 연관이 없고 GSTM1 A/B heterozygote 형이 대조군에 비하여 후두암군에서 통계적으로 의미있게 낮았다 하였다.14) 일본인에 대한 연구에서는 GSTM1(-)의 상대적 위험도가 흡연경력이 있는 두경부암환자 중 구강, 인두암에서는 1.77배이나 후두암에서는 0.97배로 오히려 낮게 나타났으며 후두암군 중 나이가 60 세 이하 군에서는 상대적 위험도가 3.86으로 높았다.20) 본 연구의 결과에서 보면 한국인의 두경부 편평세포암종 환자에서 GSTM1(-) 유형이 대조군에 비하여 빈도가 높았으나 통계적 유의성은 없었고 GSTM1(＋)에 비하여 1.33배의 상대적 위험도를 보여 Shin 등이 한국인에서 보고한 1.5배의 상대적 위험도와 유사하였다.6)
두경부암종에서 CYP1A1 및 GSTM1 유전자 유형 조합에 의한 연구를 보면 백인종에서는 후두암 및 두경부암에서 CYP1A1 exon 7 및 Msp1 제한효소 인식부위 다형성과 GSTM1(-) 유형 모두가 개개인의 유전적 감수성과 연관이 없다고 하였으며5)14) 한국인 두경부 편평세포암종 환자에서의 연구에서는 통계적 유의성은 없으나 후두암의 경우 CYP1A1 m2/m2, GSTM1(-)의 조합이 CYP1A1 m1/m1, GSTM1(＋) 의 조합을 기준으로 하였을 때 2.66배의 상대적 위험도가 있는 것으로 보고하였다.6)
본 연구에서 CYP1A1 exon7과 GSTM1 유전자 다형성을 조합하여 보면 CYP1A1 Val/Val과 GSTM1(-)의 조합이 CYP1A1 Ile/Ile와 GSTM1(＋) 조합에 비해 5.17배의 상대적 위험도를 보였으며 CYP1A1 유형을 non-Val/Val과 Val/Val 유형으로 나누어 GSTM1(-)와 조합하여 보면 실험군에서 6.74배의 상대적 위험도가 있었으며 부위별로 나누어 볼때에도 구강 및 인두암의 경우 9.15배의 높은 상대적 위험도를 보였다. 이는 CYP1A1 Val/Val 효소에 의해 화학적 발암물질의 활성화가 증가하고 GSTM1 효소 활성도가 없어 발암물질의 비활성화가 적게 일어나기 때문에 상승효과가 나타난 것으로 해석할 수 있다.
이상의 결과를 종합하여 볼 때 CYP1A1 Val/Val 유형은 한국인의 두경부 편평세포암종 발생 및 예방에서 중요한 표식자로 사용될 수 있을 것으로 사료되며 CYP1A1 Val/Val과 GSTM1(-)의 조합은 두경부암 발생의 위험율이 매우 높기 때문에 특히 예방에 주의하여야 할 것으로 사료된다.
결론
본 연구의 결과로 볼 때, CYP1A1 exon 7 및 GSTM1 효소의 유전적 다형성이 한국인 두경부 편평세포암종의 발생에 있어 개인의 유전적 감수성 결정에 중요한 인자 중의 하나로 작용하는 것으로 사료되며, CYP1A1 Val/Val 유전자 유형이 대조군과 비교하여 실험군에서 통계학적으로 유의하게 높았으며 CYP1A1 Val/Val, GSTM1(-) 유형의 조합의 상대적 위험도가 5.17로 높기 때문에 이들 유전자 유형은 두경부암 발생에서 개인의 감수성의 표식자로서 이용할 수 있을 것으로 사료된다.
REFERENCES
1) Nakachi K, Imai K, Hayashi S, Watanabe J, Kawajiri K. Genetic susceptibility to squamous cell carcinoma of the lung in relation to cigarette smoking dose. Cancer Res 1991;51:5177-80.
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