교신저자：노환중, 602-739 부산광역시 서구 아미동 1가 10번지  부산대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   만성 기침이란 적어도 3주 이상 지속되는 일상 생활에 불편한 기침으로 정의된다.¹⁾ 만성 기침을 일으키는 3가지 주요 질환은 후비루증후군(postnasal drip syndrome, PNDS), 기침형천식(cough variant asthma), 위식도역류(gastroesophageal reflux disease)로서 만성 기침의 원인 85~90%를 차지한다.¹⁾²⁾³⁾ 성인에서는 후비루증후군이 가장 많은 원인 질환을 차지하고 다음이 기침형천식, 위식도역류 순이나 소아에서는 기침형천식, 후비루증후군, 위식도역류의 빈도 순으로 보고되어 있다.¹⁾²⁾ 상기 3가지 질환 이외에 흡연, 대기 오염으로 인한 만성 기관지염, 기관지확장증, 폐암, 사코이드증, 심부전증, 인두 기능 이상으로 인한 흡입, 항고혈압 약물인 angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibitor의 사용 등이 만성 기침의 원인을 차지한다. 이 중 한가지가 만성 기침의 원인이 될 수 있으나 25%에서 80%까지는 2개 이상이 원인이라고 보고되어 있다.¹⁾³⁾
   성인에서 가장 많은 빈도를 차지하고 소아에서도 수면 중 기침과 깊은 연관을 가지는 후비루증후군은 대부분 비부비동의 염증 질환 때문에 생기며, 드물게 위식도역류에 의해서도 발생한다. 비부비동 질환에는 알레르기성 비염, 비알레르기성 각종 비염 및 급, 만성 부비동염이 포함된다. 이중 만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis)의 경우 가장 흔한 증상중의 하나가 후비루이다. 때로는 만성 비부비동염을 가진 환자들에서 비폐색, 비루, 두통, 안면통 등과 같은 비과증상 보다는 후비루로 인한 인두불쾌감, 인두 후벽을 타고 흐르는 분비물 느낌이나 가려움, 헛기침(throat clearing) 및 만성 기침이 이비인후과뿐만 아니라 가정의와 내과의를 찾는 주요 원인이 되기도 한다. 실제 한국의 통계는 없으나 미국의사협회의 보고에 의하면 만성 기침으로 일차 의원, 가정의 또는 호흡기 내과로 찾아오는 환자 중에서 후비루증후군이 가장 높은 빈도의 원인 질환을 차지한다.¹⁾²⁾³⁾
   상부기도와 하부기도 사이의 밀접한 관계는 둘 사이에 해부학적인 연속성과 생리학적 유사성뿐만 아니라 호흡기 전체가 공동의 방어기전을 사용하는 데 있다. 이 방어 기전은 기침과 재치기 같은 보호성 반사(reflex), 점액섬모 수송 시스템, 호흡 상피의 견고함(integrity)과 이를 덮고 있는 점액섬모층(mucous blanket), 폐의 대식세포(macrophage) 등과 같은 비특이적인 방어기전과 secretory IgA와 IgE, 임파구와 같은 특이 방어기전으로 구성되어 있다. 반사성 기침 장애, 점액수송 체제의 이상, 면역결핍 등 여러 원인으로 이러한 호흡기 방어 기전에 장애가 오면 상부기도 또는 하부기도 또는 양측 모두에 질환을 초래하기도 하지만, 상부 또는 하부기도 한쪽의 감염은 다른 쪽에도 영향을 줄 것으로 사료된다. 그러나 상부기도 감염의 대표적 질환인 만성 비부비동염이 하부기도에 미치는 영향을 분석한 보고는 많지 않고,⁴⁾⁵⁾⁶⁾ 특히 만성비부동염에 동반한 후비루로 인하여 만성 기침을 초래한 환자와 초래하지 않은 환자에 있어서 하부기도의 세포병리학적 분석은 아직 보고되어 있지 않다. 
   따라서 본 연구는 비강과 기관페포 세척액사이의 세포 분포 비교를 통하여 상부기도 감염인 만성 비부비동염이 하부기도인 기관지에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 그리고 만성 비부비동염에 동반된 후비루가 어떤 기전으로 기침을 발생하게 하는 것인지 그리고 기침이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우의 차이점을 규명하고자 하였다. 

대상 및 방법

   병력, 비강내시경검사 및 부비동전산화단층촬영으로 만성부비동염으로 진단된 환자를 대상으로 다음의 선정 기준에 부합한 후비루군 10명을 전향적으로 선택하였다. 첫째, 주관적 후비루의 증상으로 Nguyen 분류상⁶⁾ score 1 이상(Table 1)이면서 내시경검사상 비인강으로의 점액농성분비물에 의한 객관적 후비루가 확인된 경우 둘째, 최근 4주 내에 상기도 또는 하기도의 감염의 병력이 없고 항생제나 steroid의 약물 치료를 받은 적이 없는 경우 세째, 비흡연자이며 흉부 방사선 검사상 정상소견을 보이며 네째, 병력과 알레르겐 피부반응검사 또는 RAST 검사상 알러지의 증거가 없으며 다섯째, methacholine challenge test상 정상이고 여섯째, 병력상 그리고 후두 내시경검사상 하인두, 성문상부, 성문부 및 성문하에 뚜렷한 병변이 없어 식도역류를 배제할 수 있는 경우 등으로서 후비루를 제외한 만성 기침의 다른 원인 인자들을 배제하였다. 후비루군 10명은 만성 기침이 없는 비기침군 5명(평균 35.6세, 23~57세)과 만성 기침을 가진 기침군 5명(평균 42.1세, 34~63세)으로 분류하였다. 기침군과 비기침군의 분류 기준은 Nguyen의 기침 분류⁷⁾(Table 2)에 의한 score 0인 경우를 비기침군, score 2이상인 군을 기침군으로 하였다. 정상 대조군은 의과대학 4학년 실습생으로서 후비루가 없으면서 위의 대상 기준 둘째에서 여섯 번째까지의 조건에 부합한 지원자(평균 22.8세, 21~25세) 5명으로 하였다. 
   비강내 분비물(nasal discharge)은 Juhn’s Tympanic Tap(Xomed 사, Jacksonville, FL, USA)을 이용하여 비강점막에 손상을 주지 않으면서 비강 전체에 걸쳐 약 1~2 cc 정도 채취하고, 0.01 mol의 다이티오트레이톨(dithiothreitol)이 함유된 PBS에 희석시켜 1500 rpm의 속도로 10분간 원심 분리시켰다. 원심 분리된 층의 일부는 750 rpm, 5 min의 조건으로 cytospin slide를 만들고 Wright 염색 후 광학현미경으로 세포의 분포를 관찰하였다. 원심 분리된 층의 또 다른 일부는 중성구의 기능을 평가하기 위하여 nitroblue tetrazolium dye(NBT)과 반응시키고 동일한 방법으로 세포의 분포를 관찰하였다. 
   기관폐포세척액(bronchoalveolar lavage fluid)의 채취는 연성기관지경(fiberoptic bronchoscope)으로 주로 우측 중엽이나 좌측 설상엽에서 시행하였으며, 한번에 37°C, 50 mL의 생리식염수를 주입하고 숨을 깊이 들이마시게 한 다음 주사기로 천천히 흡인, 회수하였다. 회수된 액은 평균 32 cc 였으며, 세 번 반복하여 이중 2번째 검체를 비강 분비물과 동일한 방법으로 검사하였다. 정상대조군의 비강내 분비물은 얻지 못하였고 기관폐포세척액만 채취하였다.
   세포의 관찰은 현미경하 고배율(×1,000, HPF)에서 100개의 세포를 세어 각 세포의 백분율을 구하는 방법으로, 3회 실시하여 그 평균값을 비교하였다. NBT 검사에서는 중성구내에 검정색의 formazan deposit이 관찰되는 경우를 양성으로 하였다(Fig. 3). Mann-Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W Test를 통한 통계학적 검증으로 유의성을 판단하였다.

결     과

   비강분비물의 세포분포는 정상대조군, 기침군, 비기침군 모두에서 중성구가 대부분을 차지하였으며 그 외 약간의 임파구와 대식구가 드물게 보였다. 각 군간에 세포분포의 의미 있는 차이는 보이지 않았다(Fig. 1, Table 3). 중성구의 활성화를 알아보기 위한 NBT 검사상 비강분비물에서는 기침군에서 평균 34.2%, 비기침군에서는 평균 31.5%의 양성율을 보였으며 두 군간에 의의 있는 차이는 없었다. 그러나 정상대조군에 비하여 기침군과 비기침군 모두에서 의의 있는 NBT 양성율을 보였다(Fig. 2, Table 3).
   기관폐포세척액의 세포분포는 기침군, 비기침군 모두에서 대식구가 대부분을 차지하였으며 그 외 약간의 임파구와 중성구가 드물게 보였다(Fig. 3). 기침군이 비기침군에 비해 임파구의 증가와 대식구의 감소가 관찰되었으며, 이는 Mann-Whitney Rank Sum W Test상 통계학적으로 의의 있는 차이를 보였다(p<0.05)(Table 4). 또한 정상대조군의 기관폐포세척액의 세포분포에 비하여 후비루가 있는 기침군과 비기침군 양군 모두에서 의미 있는 임파구의 증가와 대식구의 감소를 보였다(Table 3). 기관폐포세척액에서는 중성구의 분포가 낮아 NBT검사를 시행하기가 불가능하였다.

고     찰

   상부기도와 하부기도 사이의 관계에 대한 다양한 보고는 앞으로 많은 연구가 요구되고 있다. 먼저 생리학적인 측면에서 본 상부기도인 비강과 하부기도인 기관지와의 관계는 비강-기관지 반사(nasobronchial reflex)이다. 이는 천식 환자에서 비강 점막에 찬 공기에 의한 자극이 반사성 기관지수축(reflex bronchoconstriction)을 초래하고 따뜻한 공기는 기관지 확장을 초래하지만, 건강한 사람에서는 일어나지 않는다는 생리학적 반사로서 후두적출자에게는 상부와 하부 기도사이의 이런 생리적 연결이 없음을 밝혀 반사의 존재를 증명하였다.⁷⁾ 반면에 알레르기비염을 가진 천식환자의 비강내 metacholin 점비가 하부 호흡기도의 저항을 증가 시켰으나 점막수축제인 phenylepherine의 전처치로서 막을 수 있음을 증명하여 이는 metacholine의 전신적 흡수에 의한 약물의 영향이지 비강-기관지 반사는 존재하지 않음을 주장한 보고도 있다.⁸⁾ 또한 찬 공기에 의한 비강 점막 자극으로 폐기능은 감소하였으나, 비강 점막을 마취 또는 항콜린성 약물에 의한 전전치를 하여 찬 공기 자극을 막아도 폐기능은 여전히 감소함을 보고하면서 반사의 부분적 인정만 하고 비강-기관지반사보다는 비강-기관지관계(nasobronchial relationship)란 애매한 용어를 소개한 보고도 있다.⁹⁾ 이와 같이 상부와 하부기도 사이의 존재하는 반사에는 다양한 스펙트럼이 존재한다.
   한편 상부기도의 만성비부비동염과 하부기도의 비특이적인 염증질환인 만성기관지염, 기관지확장증, 미만성범세기관지염(diffuse panbrochiolitis)으로 특징되는 부비동-기관지 증후군(sinobronchial syndrome)의 병인에 대한 해석도 다양하다. 유전적 그리고 민족적 경향으로 인하여 서구인에는 드물며 한국, 일본에 많이 보고되어 있고 담배와 연관이 없으면서 호흡기의 방어 기전에 어떤 결핍이 동반되어 있을 것이라는 보고가¹⁰⁾¹¹⁾ 있는 반면에 전체 호흡기도는 기능적, 해부적으로 하나의 조직체(unity)와 같으므로 감염성 또는 알레르기성 자극은 상부와 하부기도에 동일한 반응(homogenous reaction)을 초래하므로 부비동-기관지 증후군은 기관지와 부비동이 동시에 감염을 받거나 아니면 부비동염과 기관지염에 의한 증상만 발현될 뿐이지 사실상은 배후질환인 낭성섬유증(cystic fibrosis), 원발성 섬모이상운동증(primary ciliary dyskinesia) 또는 다른 면역학적 이상 등이 감추고 있을 것이라는 해석이 있다.¹²⁾
   앞에서 언급한 상, 하 기도사이의 논란 점들을 바탕으로 연구자들은 임상적으로 다음의 3가지 의문에 대하여 본 연구 결과를 토대로 규명하고 나름대로 해석하고자 하였다. 첫째, 만성 비부비동염과 같은 대표적인 상부기도 감염이 하부기도인 기관지에 어떤 영향을 미치는가. 둘째, 만성 비부비동염에 수반되는 후비루가 과연 흡입(aspiration)됨으로서 만성 기침을 유도하는 것인가. 셋째, 만성 비부비동염에 수반되는 후비루로 인하여 만성 기침이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우의 차이점은 어떻게 해석하여야 할 것인가 하는 것이다.
   첫째 의문점에 대하여 상부기도 바이러스감염이 하부기도의 기관지 점액섬모수송능을 저하시키고 alveolar phagocytic activity를 감소시킨다는 보고¹³⁾와 만성 화농성 객담을 가진 200명의 기관지확장증과 기관지염 환자의 42%가 비부비동염을 동반하고 있다는 보고¹⁴⁾는 상부기도의 감염이 하부기도에 영향을 미친다는 임상적 암시를 제시하였다. Zeitoum 등¹⁵⁾은 만성 화농성 비부비동염 환자의 기관폐포세척액에서 중성구 세포수의 증가와 NBT 양성 세포수의 증가 및 면역글로불린 A가 증가됨을 보고하고 상부기도의 감염시에는 하부기도 오염 증가에 대한 대상 작용으로 하부기도의 중성구수 증가, 탐식능 증가, 국소 면역 증가를 제시하였다. 본 연구에서 정상대조군의 기관폐포세척액의 세포분포에 비하여 실험군인 기침군과 비기침군 모두에서 의미 있는 임파구의 증가와 대식구의 감소를 보이고 중성구의 차이는 보이지 않았다. 이는 상부기도의 비부비동 감염시 하부기도의 국소 면역 증가의 소견은 있으나 탐식능이 오히려 감소하고 중성구의 차이는 보이지 않아 위의 보고들을 뒷받침하는 결과는 얻지 못하였다. 
   둘째로 후비루의 흡입에 대하여는 여전히 논란의 대상이다. 이 문제는 천식을 가진 환자가 만성 비부비동염을 동반할 경우 천식이 악화되는 병인에 직접적으로 연관이 되는 문제이다. Bardin 등¹⁶⁾은 상악동 천자를 통하여 주입한 핵동위원소가 상악동-비인강-식도-하부 위장관에서 증명되고 폐로의 흡입은 보이지 않음으로서 흡입의 가능성을 부정하고 천식과 부비동염과의 연관은 상부와 하부 기도에 동시에 영향을 주는 호흡기 전체 점막의 질환 때문이라고 하였다. 반면 Brugman 등¹⁷⁾은 가토의 상악동에 chemotactic complement fragmnt C5a를 주입하여 무균성 상악동염을 만들고 이것으로 인해 histamine에 대한 하기도의 반응이 증가됨을 증명함으로서 이러한 효과는 염증세포 또는 그 산물인 mediator가 후비루를 통하여 하기도로 들어가기 때문이며, 비강-기관지 반사나 inflammatory mediator의 전신 흡수 때문인 것은 아니라고 하여 후비루의 흡입을 찬성하였다. 또한 흡입에 대한 성인과 소아의 차이에 대하여 Phelan 등¹⁸⁾은 수면 중에 iodizes oil을 경구 투여 후 흉부 X-선 검사를 통하여 일부 성인에서는 폐에 oil이 있어 흡입의 가능성을 제시하고, 소아에서는 oil이 폐에 없음으로서 흡입가능성을 반대하였다. 따라서 후비루를 가진 소아가 기침하는 것은 상기도의 같은 원인이 하기도에 영향을 미쳐 기침하는 것이지 후비루 흡입에 의한 것은 아니며, 그 이유로서 소아는 잘 때 대부분 등을 바닥에 대거나 옆으로 잠으로서 후비루가 중력을 역행해서 기침 수용체가 있는 후두나 기도로 가지 않고 인두 후벽 또는 측벽을 따라 식도로 간다고 하였다. 본 연구 결과만을 가지고 흡입의 가능성을 전면 인정 내지는 부정을 할 수는 없다 다만, 본 실험의 기침군과 비기침군에서 비강 분비물의 세포 분포에는 차이가 없으며 두 군 모두에서 만성 비부비동염으로 인한 중성구의 증가가 있고, 이는 기관폐포세척액에서 그대로 반영되는 것은 아님을 알 수 있었다. 이것은 비강내의 염증반응의 정도와 기침의 유무와는 직접적인 관련이 없는 것으로 생각할 수 있다. 따라서 후비루에 의해 야기된 기침 증상은 후비루의 직접적 흡입이 아니라 염증성 분비물에 의한 후두의 기침수용체에 대한 기계적인 자극 때문에 발생할 수 있는 것으로 추정해 볼 수 있었다. 
   셋째, 후비루가 있는 모든 환자에서 기침을 유발하지는 않으며, 이같은 개체간의 차이에 대한 해석은 다양하다. Boulet 등¹⁹⁾은 천식이 없고 정상적인 기도 반응(airway responsiveness)을 가지면서 만성 기침을 호소하는 성인 환자를 대상으로 기관폐포세척과 기관지 조직검사를 하여 상피의 손상과 단핵구 침륜이 현저한 하부기도의 염증을 증명함으로서 정상적인 기도 반응을 가진 환자의 만성 기침은 이미 존재하는 기도의 염증 과정(underlying airway inflammatory process)때문이며, 이것은 후비루나 위식도역류 같은인자에 의하여 더욱 악화된다고 보고하였다. McGarvey 등²⁰⁾은 비천식, 비흡연자이면서 만성기침을 가진 환자의 기관폐세척액에서 염증세포의 숫자가 증가되어 있을 뿐만 아니라 활성화(activation)되어 있음을 밝혀내고 객담을 배출하지 않는 만성 기침의 병태 생리에는 하부기도의 염증이 중요하다고 하였다. 따라서 보고된 문헌과 본 연구 결과를 토대로 비록 후비루가 있지만 기침군과 비기침군의 차이는 첫째, 기침군의 경우 이미 하부기도의 염증 과정이 기존적으로 잠재해 있었거나, 둘째로는 염증성 분비물에 의하여 후두의 기침수용체를 자극하고 이는 개체 차이로 인하여 기침 유발이 결정된다고 추측해 볼 수 있다. 셋째로는 본 연구에서 비강분비물과 기관폐포세척액 사이에 세포분포의 정도가 직접적인 연관관계를 보이지는 않았으나 기침군의 기관폐포세척액에서 중성구가 아닌 임파구 우위를 보이는 것으로 보아 흡입이 아닌 비강과 기관지 사이의 체액성 상관관계로써 혈액을 통한 염증성 매개체의 체내 순환으로 인하여 염증성 병리적 변화가 하부기도에 일어나고 이것이 기침을 유발함을 추측할 수 있었다.

결     론

   비강분비물의 세포분포는 정상대조군과 만성부비동염환자군(기침군과 비기침군) 사이에 의미 있는 차이는 보이지 않았으나, 중성구의 활성화는 만성부비동염환자군에서 의미있게 높았다. 기관폐포세척액에서 의미있는 임파구의 증가와 대식구의 감소가 정상대조군에 비하여 만성부비동염환자군에서, 기침군에 비하여 비기침군에서 관찰되었다. 본 연구의 결과는 상부기도 감염인 만성부비동염이 하부기도인 기관지의 국소면역을 증가시키나 탐식능은 오히려 감소시킴을 나타내었다. 또한 만성부비동염에 동반된 후비루의 흡입에 의하여 기침을 유발하지 않으며, 기침 유발의 유무는 개체간 차이에 의존적임을 시사하였다. 
   문헌 고찰과 본 연구 결과를 바탕으로 만성부비동염이 하부기도에 미치는 영향을 알아보고 만성 기침을 유발하는 기전을 해석하였으나 만족스럽게 확인 할 수는 없었다. 향후에는 아직도 논란이 많은 상부기도와 하부기도의 관계에 대하여 다양한 각도에서의 심도 있는 전향적인 연구가 요망된다.

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