교신저자：조광재, 480-130 경기도 의정부시 금오동 65-1  가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   자연세포독성 T-세포 림프종은 비호지킨 림프종의 일종으로서 일반적으로 그 빈도가 드문 림프종으로 알려져 있다. 성숙 T-세포 림프종(mature T-cell lymphoma)중에서는 가장 흔한 아형인 peripheral T-cell lymphoma, unspecified large cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, T/null lymphoma 등의 빈도가 2.4~3.7%인 점을 감안하면 자연세포독성 T-세포 림프종의 빈도는 2% 미만인 것으로 추정되고 있으며, 자연세포독성 T-세포 림프종은 최근 10~15년 전부터 알려지기 시작하고 있는 드문 림프암종이다.¹⁾²⁾ 이 중에서도 림프절외 자연세포독성 T-세포 림프종(extranodal NK/T-cell lymphoma)의 원형(prototype)을 보이는 림프종이 비강 외에서도 발생하는 경우가 있는데, 그런 경우를 "림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종(extranodal nasal-type or extranasal NK/T-cell lymphoma)"이라고 명하고 더욱 드물게 발생하는 것으로 알려져 있으며, 저자들이 알기로는 혀에서 발생한 경우는 보고된 바가 없다.³⁾ 저자들은 혀의 통증성 궤양을 주소로 내원하여 조직검사를 통하여 림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종으로 확진받고 항암약물요법 및 방사선치료의 병행요법으로 치료한 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 더불어 보고하는 바이다.

증     례

   43세 남자 환자가 혀의 우측에 통증을 주소로 내원하였다. 환자는 인후통과 약간의 연하통을 호소하였으며, 체중감소, 발열, 야간발한, 전신권태 등의 전신소견은 없었다. 과거력 및 가족력상에는 특이 소견이 없었으며, 혈액검사상 적혈구침강속도가 증가된 소견 외에 특이 사항은 없었다.
   이학적 검사소견상 혀의 우측 배쪽에 3.0×5.0 cm 크기의 단단하고 가동성이 없는 궤양성 종괴가 촉지되었고, 궤양의 표면은 섬유소 삼출물로 덮여있었다(Fig. 1). 경부 이학적 검사에서 비정상적인 경부 림프절은 촉지되지 않았다. 경부 전산화 단층촬영에서 혀의 우측부분에 2.5×4.0 cm 크기의 경계가 불분명하고 불규칙하게 조영증강되는 종괴가 발견되었고 동측의 다발성 경부 림프절의 증대가 발견되었다(Fig. 2). 
   외래에서 시행한 심부조직검사의 광학 현미경 소견상 주로 중간 크기의 비전형세포가 관찰되었고, 비전형세포들은 증가된 세포분열의 양상과 다형성의 과염색성의 핵과 두드러진 핵소체의 모습을 보여 림프종에 합당한 소견을 보였다(Fig. 3A). 면역조직화학적 염색에서 B-세포 표지자인 CD20에는 음성, T-세포 표지자인 CD45RO와 자연세포독성 T-세포 표지자인 CD56에 강한 양성을 보였다(Fig. 3B and C). 병기를 결정하기 위하여 골수검사, 흉부 및 복부 전산화 단층촬영, 및 whole body bone scans과 Gallium scans을 하였다. 두경부를 제외한 다른 부위의 림프절의 증대는 발견되지 않아 최종병기는 IIAE였다. 골수검사에서는 세포충실도의 심한 감소를 보였고 염색체검사는 음성이었고 혈청 젖산탈수소효소(LDH)는 290 IU/L로 증가되어 있었다. 본 환자는 International Prognostic Index Model(IPIM)에 따른 국제예후인자로 고려할 때 low risk group에 속하였으며, 환자의 연령을 고려한 예후인자로는 low intermediate risk group에 속하였다.
   환자를 혈액종양내과로 전과하여 항암약물요법과 방사선치료의 병행요법을 시행하였다. 치료로는 총 5회의 관해 유도 화학요법(proMACE-cytaBOM chemotherapy-cyclophosphamide, etoposide and doxorubicin/cytarabine, bleomycin, vincristine and methotrexate)과 50 Gy의 방사선치료를 계획하였다. 환자는 2회의 관해 유도 화학요법과 50 Gy의 방사선치료를 받고 완전관해상태를 얻었다. 현재 환자는 나머지 3회중 1회의 항암약물요법을 받은 상태로 완전관해 상태를 잘 유지하고 있으며 2회의 항암약물요법을 남겨놓은 상태이다.

고     찰

   자연세포독성 T-세포 림프종의 빈도는 인종에 따라서 다른 것으로 알려져 있는데, 아시아인종 중에서도 우리나라를 포함한 극동지역에 호발하는 것으로 알려져 있으며, 또 다른 인자로는 Epstein-Barr virus(EBV)가 알려져 있다.⁴⁾⁵⁾ 림프절외 자연세포독성 T-세포 림프종은 다시 두 가지로 분류되는데, 발생부위가 비강이나 비인두강인 경우를 림프절외 비 자연세포독성 T-세포 림프종이라고 하고, 비강이나 비인두강 이외의 부위에서 발생한 경우를 림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종이라고 한다. 림프절외 자연세포독성 T-세포 림프종의 대부분은 주로 비강이나 비인두강을 침범하는 림프절외 비 자연세포독성 T-세포 림프종이다.⁴⁾ 림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종은 주로 피부, 위장관, 고환 등을 다발성으로 침범하는 것이 특징이지만, 그 빈도가 매우 드문 것으로 알려져 있다.^3)6)7)8)
   혈액종양에 대한 세계보건기구의 새로운 분류에서는 자연세포독성 T-세포 림프종을 다음과 같이 3가지로 분류하였다；림프절외 자연세포독성 T-세포 림프종(extranodal NK/T-cell lymphoma), 침습적 자연세포독성세포 림프종(aggressive NK cell lymphoma), 그리고 모세포 자연세포독성세포 림프종(blastic NK cell lymphoma).⁵⁾ 자연세포독성 T-세포(NK/T-cell) 림프종 대신에 간단하게 자연세포독성세포(NK) 림프종이라고 부르기도 하며, 림프절외 자연세포독성 T-세포 림프종은 과거 Revised European-American Lymphoma(REAL) 분류에서 말하던“혈관중심성 T-세포 림프종(angiocentric T-cell lymphoma)”을 대신하는 용어이다. 
   대부분의 림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종은 진단 당시에 이미 다발성으로 발견되며 림프절 증대는 없는 경우가 흔하고 발열, 전신권태, 체중감소와 같은 전신적인 증상이 흔한 것으로 알려져 있다. 림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종은 주로 피부, 위장관, 고환 등을 침범한다고 알려져 있으며, 두경부영역에서 발견되는 부위는 편도선, 구개 정도로 극히 드물게 보고되고 있다.^3)6)7)8) 
   자연세포독성 T-세포 림프종에서 가장 명심할 것은 진단이 어렵다는 점이다. 침범된 부위는 대개 심한 응고성 괴사와 궤양을 동반하는데, 조직학적으로 종양은 혈관중심성-혈관파괴성(angiocentric-angiodestructive) 성장을 하기 때문에 조직검사의 검체의 양이 적을 경우에는 진단이 어렵다. 또한 종양의 이러한 특징으로 인하여 침범 부위의 심한 괴사와 세포자멸사가 흔하며, 이러한 소견 역시 진단을 어렵게 하는 요인으로 작용한다. 따라서 본 질환을 진단하기 위해서는 반복적으로 여러 부위에서 검체를 채취하여 신선한 조직을 얻는 것이 필수적이다. 게다가 본 증례와 같이 기존에 알려진 자연세포독성 T-세포 림프종의 호발부위가 아닌 곳에서도 발생할 수가 있다는 점을 감안해야한다.
   림프절외 자연세포독성 T-세포 림프종의 가장 흔한 면역학적 표현형은 CD2 양성, surface CD3 음성, cytoplasmic CD3 양성, CD56 양성이며, 이중에서 가장 신뢰할 만한 자연세포독성세포 표지자는 CD56이다.²⁾⁵⁾ 
   림프절외 자연세포독성 T-세포 림프종은 매우 드물기 때문에 아직 많은 증례에 대한 임상연구가 없으며 대부분의 최근 임상보고도 후향적 보고이다. 하지만 림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종은 그보다도 드물어서 치료 및 예후는 림프절외 비 자연세포독성 T-세포 림프종에 준하고 있는 실정이다. 1기 림프종의 경우에는 대부분 방사선치료를 하는데, 보통 50 Gy 이상으로 치료한다.⁹⁾¹⁰⁾ 종양 자체가 전신적으로 빠르게 전이하고 중요 장기를 방사선으로 보호하기 위하여 항암약물요법을 추가하기도 하는데, 이런 병행요법시에는 대개 방사선치료를 선행한다. 원칙적으로는 복합화학요법은 더 진행된 병기의 림프종에서 병행하지만, 1기 림프종이더라도 방사선치료만으로 치료하면 치료성적이 나쁘므로 가능하면 항암약물요법과 방사선치료를 병행한다.⁴⁾ 
   예후에 관여하는 인자로는 종양 자체의 예후인자, 임상적 예후인자, 치료와 연관된 예후인자 등이 있고, 예후모델로는 1993년 Shipp 등에 의해 발표된 International Prognostic Index Model(IPIM)이 널리 쓰이고 있다. 종양자체의 예후인자로는 CD44 발현, S-phase 지수, bromodeoxyuridine 표지지수, bcl-2 단백 등이 예후를 반영하며, 5, 7, 17번 염색체 이상이나, t(14：18)인 경우 예후가 불량하다. 임상적 예후인자로는 B 증상, LDH, 거대종괴 등은 예후를 밀접히 반영하며, Ann Arbor 병기, 전체 병변수도 의미 있는 예후인자이다.^{11)12)13)14)15)16)} 일반적으로 초기 림프종중 1기 림프종의 경우에는 5년 생존율이 75%, 2기 림프종의 경우에는 5년 생존율이 35%로 알려져 있으나, 진행성 림프종의 경우(3 혹은 4기)에는 2년 생존율이 13%로 예후가 매우 나쁜 것으로 알려져 있다.¹¹⁾¹²⁾ 본 환자는 국제예후인자로는 low risk group에, 환자의 연령을 고려한 예후인자로는 low intermediate risk group에 속하였는데, 후자를 기준으로 완전관해율은 78%, 5년 생존율은 69%로 보고되고 있다. 
   본 증례와 같이 혀에 발생하는 림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종은 아직 보고된 바가 없는 매우 드문 증례라서 아직 임상적, 병리적 특성 및 치료방법과 예후 등이 확실하게 밝혀지지 않았다. 앞으로 비강이나 비인두강 외에 발생한 림프절외 비외 자연세포독성 T-세포 림프종의 증례를 많이 모아 비교분석하면 표준적 치료방법의 확립 및 예후 추정에 도움이 될 것으로 생각된다. 또한 자연세포독성 T-세포 림프종이 우리나라를 포함한 극동지역에서 호발한다는 점, 기존의 호발부위인 비강 이외의 두경부영역에서도 발생이 보고된다는 점, 통상적인 조직검사로는 진단이 매우 어렵다는 점, 초기 병기일지라도 예후가 매우 불량한 점을 감안하면 앞으로 본 질환의 진단 및 치료에 도움이 될 것이라고 확신한다.

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