| An Effect of Allopurinol on Salicylate Ototoxicity in Guinea Pigs. |
| Seung Sook Paeck, Boo Hyun Nam, Chan Il Park |
| Department of Otolaryngology, College of Medicine, Chungnam National University, Taejon, Korea. |
| 기니픽에서 Allopurinol이 Salicylate 이독성에 미치는 영향 |
| 백승숙 · 남부현 · 박찬일 |
| 충남대학교 의과대학 이비인후과학교실 |
|
|
|
|
|
| ABSTRACT |
|
The mechanism of salicylate ototoxicity appears to be multifactorial and decreased cochlear blood flow seems to play an important role. The purpose of the study was to assess an effect of allpurinol, a blocker of free oxygen radicals(FORs) formation, on salicylate ototxicity in guinea pig. ABR threshold shifts were observed in group 1, treated with salicylate(300mg/kg, IM) and group 2, pretreated with allopurinol(50mg/kg, PO, two times) before injection of salicylate(300mg/kg, IM). In group 1, significant ABR threshold shift was measured in 1 hour(p<0.05) and maximum threshold shift was noted in 2-3 hours, with complete recovery in 6 hours, after injection of salicylate. In group 2, there was a little ABR threshold shift through 6 hours after injection of salicylate, except average 5dB shift in 4 hours. ABR threshold shift was significantly greater in group 1 than in group 2, after injection of salicylate(p<0.05). With above result, allopurinol, a blocker of FORs formation, could attenuated the hearing loss after the administration of salicylate in guinea pig, and FORs might play a role in salicylateinduced hearing loss. |
| Keywords:
Salicylate ototoxicityㆍAllopurinolㆍFree oxygen radicals(FORs) |
서론
Salicylate는 많이 사용되는 약물이나 부작용으로 경도 내지 중등도의 가역성 난청과 이명을 초래하며 노인에서는 저용량으로도 이독성의 위험성이 매우 높다.4)18)
Salicylate이독성의 기전은 다양한 요소가 관여하는 것같으며 아직 정확하게 밝혀지지는 않았으나 내이의 형태학적 변화보다는 가역적인 생화학적, 생리학적인 변화와 관련이 있을 가능성이 많으며 혈관수축에 의한 와우혈액공급의 장애가 하나의 중요한 원인으로 작용한다고 생각되고 있다.2)4)18) Salicylate이독성은 조직병리학적 검색에서 외유모세포의 대체로 가역적인 미세변화만을 보인다.8)23) 그리고 salicylate이독성에서 자발이음향반사의 소실, 유발이음향반사의 감소는 외유모세포의 형태학적 이상을 추정케 한다.5)15)18) 와우는 혈관이 가늘고 풍부하지 않기 때문에 혈류장애에 의한 손상을 받기 쉬우며, Didier등,7) Malotte등,22) Jung등16)은 sodium salicylate를 전신적 또는 정원창에 국소적으로 투여하고 laser Doppler flowmetry와 micosphere injection방법으로 와우혈류량의 감소를 관찰하였다.
저자들은 salicylate가 와우의 혈액공급을 감소시켜 일시적인 와우의 저산소상태를 형성할 때, 일반적인 조직의 손상시에 관여하는 것으로 알려진 free oxygen radicals(FORs)를 발생시킬 것이며, 이때 발생한 FORs가 내이의 기능에 영향을 미쳐 청력소실을 유발할 것이라는 가정하에 FORs형성 차단제로 알려진 allopurinol이 salicylate이 독성에 미치는 영향을 관찰하고 salicylate이 독성의 기전을 추정하기 위하여 본 실험을 시행하였다.
재료 및 실험방법
실험동물은 이경검사상 정상고막을 가지고 있고 정상 청성뇌간유발반응(ABR)을 보인 300∼350gm의 기니픽 13마리를 암수구별없이 사용하였고, 3마리는 실험도중 사망하여 10마리의 결과만 얻을 수 있었다.
마취는 ketamine hydrochloride 50mg/kg을 근육 주사하였으며, 필요시마다 25mg/kg을 추가로 주사하였다. 모든 동물은 실험 전 ABR역치를 측정하여 기준치로 삼았다.
1군 5마리는 lysine salicylate(아스피린 리신(r)) 300mg/kg을 근육 주사하였으며, 투여 전과 투여 직후, 투여 후 매 1시간에 ABR역치를 측정하였다.
2군 5마리는 salicylate주사 2시간 전과 바로 직전에 allopurinol 50mg/kg을 nasogastric tube를 통하여 위장으로 주입한 후, salicylate 300mg/kg을 근육주사하였다. allopurinol투여 전후와 allopurinol과 salicylate 투여 직후, 그리고 그후 매 1시간에 ABR역치를 측정하였다(Fig. 1).
ABR의 측정은 방음실(IAC 1603A-CT)안에서 Cadwell사의 Quantum 84를 사용하였고, 음자극은 10inch 음전도관을 갖는 insert headphone을 통하여 rarefaction phase의 broad band click음(100∼3000Hz)을 반복자극율 11.29Hz로 가산평균하였다.
전극은 본 교실에서 제작한 needle electrode를 이용하여 활성전극을 동측 이개하부에, 비교전극은 두정부에, 접지전극을 상대측 이개하부에 부착하였으며 전기저항은 5Kohm이하로 하였다. 검사중 기니픽의 직장체온은 37℃이상, 심박동수는 분당 210회에서 270회로 유지하였다.
예비실험에서 salicylate 50mg/kg, 300mg/kg, 600mg/kg을 투여하였을때, 50mg/kg 투여시 대부분 청력감소가 미미하였고, 300mg/kg 투여시 투여 2∼3시간후에 최대 청력손실을 보인후 투여 6시간후에 기초치로 회복되었으나, 600mg/kg 투여시 청력손실은 더욱 심하였고 지속시간은 연장되었다. 즉 salicylate 투여용량에 따라 기니픽의 청력소실 정도와 지속시간이 증가하였으며, 본 실험에서는 실험의 용이함을 위하여 300mg/kg의 용량을 선택하였다.
Allopurinol은 구강투여시에 투여후 30분에서 60분사이에 혈중 최고농도에 이르고 반감기가 2∼3시간이어서 salicylate 투여 2시간전과 바로 직전에 투여하였다.25)
수집된 자료는 SPSS/PC을 이용하여 분석처리하였으며 항목간의 유의성 검증은 t-test로 실시하였다.
결과
Salicylate 단독투여군에서 salicylate 투여전 측정한 ABR 기준역치는 5.10±2.20dB nHL였고, allopurinol투여후 salicylate를 투여한 군에서 allopurinol투여전 측정한 ABR 기준역치는 평균 0.0±5.0dB nHL이었다.
두 실험군에서 각각 ABR 기준역치를 기준으로하여 각 측정시간별 역치의 변화치로 두 실험군을 비교하였다.
Salicylate 단독투여군에서 투여 1시간 후부터 역치상승을 보였고 투여후 3시간에 20∼30dB의 역치상승을 보인 후 서서히 회복되기 시작하여, 투여후 6시간에 기준치로 회복되었다(Table 1). Allopurinol 투여후 salicylate를 투여한 군에서는 salicylate 투여후 4시간에 5dB의 역치상승을 보였을 뿐 투여 직후부터 투여후 6시간까지 역치의 변화를 거의 볼수 없었다(Table 2).
Allopurinol 투여후 salicylate를 투여한 군에 비하여 salicylate 단독 투여군에서 투여후 1시간부터 5시간까지 통계적으로 유의하게 큰 ABR 역치의 변화를 보였다(p<0.05)(Fig. 2).
고찰
Salicylate는 투여 0.5∼1시간후 혈중 최고농도에 도달하고 약간 시간이 경과한 후에 최대 청력손실을 보이며 시간이 경과함에 따라 회복되는 가역적인 청력장애를 일으키는 것이 전형적이나, 다용량 투여시에는 비가역적인 장애를 일으키기도 한다.4)14)18) Salicylate는 전신투여후 1시간 이내에 와우의 외유모세포 주변과 나선신경절세포 주변에서 관찰되며 어느 특정부위에 축적되지는 않는다고 하였으며,3) 실험동물에 따라 차이가 있으나 salicylate는 복강내 주사후 2시간에 외임파액에서 최고농도를 보인다고 하였다.18) 본 실험에서도 salicylate투여 2∼3시간 후에 유의한 ABR역치의 상승을 보였다.
Salicylate의 혈중농도와 외임파농도는 salicylate 투여량과 직접적인 관계가 있으며,3)14) salicylate 혈중농도와 청력손실과는 밀접한 관계가 있다고 하였다.21)23) 본 실험에서도 예비실험에서 50mg/kg, 300mg/kg, 600mg/kg의 salicylate을 투여하였을 때, 투여량은 청력역치상승의 정도와 회복시간에 관련됨을 보여 주었다.
고용량의 salicylate투여는 일시적인 양측 대칭성 난청을 초래하며 실험동물에 따라서 다양한 청력손실을 보이는데 이러한 청력손실의 다양성은 개체간, 종간 혈장과 내임파에서 salicylate대사의 차이에 의할 것이라고 하였다.18)
Salicylate이독성이 가역적인 변화임으로 salicylate이독성 기전의 근간은 생화학적인 이상에 의 할 것이라고 생각되어져 왔으며, 효소, cathecholamine, 아연, arachidonic acid의 대사 등에 대한 많은 연구가 있었다.18)
아연과 마그네시움결핍이 salicylate이 독성에 관여할 것이라고 제시되기도 하였으며 Gunther등11)은 아연을 salicylate와 동시에 투여하였을 때 salicylate에 의한 난청을 완전히 예방할 수 있었다고 하였다.
와우혈류의 감소는 salicylate이독성의 가능성으로 추정되어 왔으며 아스피린 급성중독에서 나선인대와 와우 혈관조 모세혈관의 수축이 보고되었고,12) Didier등,7) Malotte등,22) Jung등16)은 실험동물에서 salicylate투여후 와우혈류량의 감소를 보고하였다.
Cazal등6)은 실험동물에서 salicylate를 복강내 주사하였을 때 외임파에서 catecholamine 특히 norepinephrine의 상승이 관찰되었고 norepinephrine 길항제의 투여로 salicylate이 독성이 예방 또는 경감됨을 보고하였다.
Jung등15)16)17)18)은 salicylate를 투여하였을 때 혈관확장제인 prostaglandin은 감소하고 혈관수축제인 leukotriene은 증가하였으며 leukotriene 차단제로 salicylate이 독성을 예방할 수 있었다고 하였다.
Kay와 Davies19)는 calcium channel blocker인 nimodipine을 사용하여 salicylate 이독성에서 와우 혈류를 개선시키려고 하였으나 이명에는 어느 정도 개선 효과가 있었으나 청력손실을 감소시키지는 못하였다.
Salicylate가 와우혈류의 감소를 초래함은 이미 많이 알려져 있으나 와우 혈류감소에 의한 청력역치변화의 기전에 대하여는 아직 확실히 밝혀진 바가 없다.
Seidman등26)은 소음이 와우혈류를 일시적으로 감소시키고 조직에서 FORs가 생성되어 소음성 난청을 초래할 것이라는 가설하에 FORs차단제인 allopurinol과 superoxide dismutase를 투여하였을 때 소음에 의한 청력손실을 예방할 수 있었다고 하였다.
일반적으로 조직이 허혈 상태하에서는 ATP가 hypoxanthine으로의 전환이 많아지고, 이어 재관류상태가 형성되어 다량의 산소가 제공되면 xanthine oxidase가 hypoxanthine과 반응하여 xanthine과 FORs을 다량 생성하게 되며(Fig. 3), 이와 같이 조직의 허혈상태에서 생성된 FORs은 점막의 손상과 혈관의 투과성을 증가시키며,1)16)20)24) allopurinol은 xanthine oxidase의 compititive inhibitor로써 FORs의 형성을 차단시켜줄 수 있다.26)
이에 저자들은 salicylate에 의한 와우혈액공급의 감소가 와우의 일시적인 저산소 상태를 초래하고, 일반적인 조직의 허혈 및 손상시에 발생하는 것으로 알려진 FORs이 와우기관을 직접 손상하거나 또는 모세혈관의 투과성을 변화시켜 이독성을 일으킬 수 있다는 가정하에 본 실험을 시도하였다.
본 실험에서 기니픽에 salicylate를 주사한 후 유의한 청력역치의 가역적인 상승을 관찰하였고, salicylate을 단독 주사한 군에 비하여 allopurinol로 전처치하고 salicylate을 주사한 군에서 보다 유의한 청력역치 변동의 감소를 보였다. 따라서 FORs형성 차단제인 allopurinol은 기니픽의 salicylate 이독성에 의한 청력역치 상승을 경감시킬 수 있으며 salicylate에 의한 청력손실에 FORs의 형성이 관여할 것이라고 추측할 수 있다.
결론
Free oxygen radicals(FORs)형성 차단제인 allopurinol이 salicylate이 독성에 의한 청력역치변화에 미치는 영향을 관찰하기 위하여 기니픽에서 salicyalte 300mg/kg을 단독 주사한 군과 allopurinol 50mg/kg으로 전처치하고 salicylate 300mg/kg을 주사한 군에서 청성뇌간유발반응검사로 청력역치의 변화를 측정하였다.
Salicylate 단독투여군에서는 투여 1시간후부터 유의한 역치상승을 보이기 시작하여 주사 후 2∼3시간에 최대 역치변화를 보였고, 주사후 6시간에 기준치로 회복되었다.
Allopurinol 경구투여후 salicylate를 투여한 군에서는 거의 청력역치의 변화가 없었으며 단지 주사후 4시간에서만 5dB의 역치상승을 보여, salicylate 주사후 두 군간의 청력역치변동은 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05).
이상의 결과로 기니픽에서 FORs형성의 차단제인 allopurinol은 salicylate이독성에 의한 청력역치상승을 경감시킬 수 있으며 salicylate에 의한 청력손실에 FORs이 관여할 것이라는 추정을 할 수 있다.
REFERENCES
1) 김덕준·김일태： 비용환자에서의 Superoxide Free Radical 및 Xanthine Oxidase의 측정. 한이인지 38：75-80, 1995
2) 김상윤·노관택： 살리신산 나트륨이 내이 외림프의 카테콜아민농도에 미치는 영향. 한이인지 35：847-861, 1992
3) Boettcher FA, Bancroft BR, Salvi RJ： Concentration of salicylate in serum and perilymph of chinchilla. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 116：681-684, 1990
4) Boettcher FA, Salvi RJ： Salicylate ototoxicity；Review and synthesis. Am J Otolayngol 12：33-47, 1991
5) Brownell WE, Winston JB： Slow electricity evoked volume changes in guinea pig outer hair cell. In Abstract of the 12th ARO, p138, 1989
6) Cazals Y, Li X, Aurousseau C, Didier A： Acute effects of noradrenalin related vasoactive agents on the ototoxicity of aspirin：An experimental study in the guinea pig. Hear Res 36：89-96, 1988
7) Didier A, Nuttal AL, Miller J： Sodium salicylate induced blood flow changes and hearing losses in the guinea pig cochlea. In Abstract of the 13th ARO, p310, 1990
8) Douek E, Dodson H, Bannister L： The effects of sodium salicylate on the cochlea of the quinea pigs. J Layrngol Otol 93：793-799, 1983
9) Fratianni T, Jung TTK, Miller SK： Effect of adrenergic blockers on sodium salicylate-induced ototoxicity. Otolaryngol Head Neck Surg 103：233, 1990
10) Gardner TJ, Stewart JR, Casale AS： Reduction of myocardial ischemic injury with oxygen-derived free radical scavengers. Surgery 94：423-427, 1983
11) Gunther T, Rebentisch E, Vormann J： Protection against salicylate ototoxicity by zinc. J Trace Elem Electrolytes Health Dis 3：51-53, 1989
12) Hawkins J, Johnson L, Preston R： Cochlear microvasculature in normal and damaged ear. Laryngosocpe 82：1091, 1972
13) Ishii T, Bernstein J, Balog K： Distribution of tritiumlabelled salicylate in the cochlea. Ann Otol Rhinol Laryngol 76：368-376, 1967
14) Juhn SK, Rybak LP, Jung TTK： Transport characteristics of the blood labyrinthine barrier. In：Drescher D(ed), Auditory Biochemistry, Springfield, IL, p488, 1985
15) Jung TTK, Arruda J： The effect of leukotriene inhibitor on otoacoustic emission in salicylate ototoxicity. In Abstract of the 16th ARO, p78, 1994
16) Jung TTK, Hwang A, Miller S： Effect of sodium salicylate and leukotriene blocker on cochlear blood flow. In Abstract of 14th ARO, p117, 1991
17) Jung TTK, Miller SK, Rozennal S： Effect of round window membrane application of salicylate and indomethacin on hearing and levels of arachidonic acid metabolites in perilymph. Acta Otolaryngol(Stockh) 493：81-87, 1992
18) Jung TTK, Rhee CK, Lee CS, et al： Ototoxicity of salicylate, nonsteroidal antiinflammatory drugs, and quinine. Otolaryngol Clin North Am 26：791-810, 1993
19) Kay IS, Davies WE： The effect of nimodipine on salicylate ototoxicity in the rat as revealed by the auditory evoked brainstem response. Eur Arch Otorhinolaryngol 250：51-54, 1993
20) McCord JM： The superoxide free radicals：Its biochemistry and pathophysiology. Surgery 94：412-413, 1983
21) MacFadden D, Plattsmier H, Pasanea E： Aspirininduced hearing loss as a model of sensorineural hearing loss. Hears Res 16：251-260, 1984
22) Malotte M, Jung TTK, Miller SK, et al： Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on cochlear blood flow. Otolaryngol Head Neck Surg 103：187, 1990
23) Myers EN, Bernstein JN： Salicylate ototoxicity. Arch otolaryol Head Neck Surg 82：483-493, 1965
24) Parks DA, Bucklye GB, Granger DNl： Role of oxygen-derived free radicals in digestive tract diseases. Surgery 94：415-422, 1983
25) Roderick J, Salvador M, Vane JR： Analgesics-antipyretics and anti-inflammatory agents；Drugs employed in the treatment of gout. In：Gilman AG, Goodman LS, Gilman A(ed), Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 6th ed, Macmillan, NY, p688, 1980
26) Seidman MD, Quirk WS, Shivapuja BG： The protective effects of allopurinol and superoxide dismutase on noise-induced cochlear damage. Otolarygol Head Neck Surg 109：1052-1056, 1993
|
|
PDF Links
Full text via DOI 
Download Citation 
