|
|
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1997;40(8): 1181-1190. |
| Role of Immune System in the Pathogenesis of Sudden Deafness. |
| Sang Won Yeo, Yong Soo Park, Que Chic Kim, Ki Hong Chang |
| Department of Otolaryngology, College of Medicine, The Catholic University, Seoul, Korea. |
| 돌발성 난청의 병인에서 면역계의 역할에 관한 연구 |
| 여상원 · 박용수 · 김규식 · 장기홍 |
| 가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실 |
|
|
|
|
|
| ABSTRACT |
|
To evaluate the immunological role in the etiopathogenesis of sudden deafness, sera from 44 patients with sudden sensorineural hearing loss were analyzed by 1) immunologic screening tests such as erythrocyte sedimentation rate(ESR), C-reactive protein(CRP), immunoglobulin(IgG, IgM) levels, complement(C3, C4) levels, autoantibody(rheumatoid factor, anti-DNA antibody, antinuclear antibody) levels, cryoglobulin and FTA-ABS 2) Western blotting immunoassay against cow's inner ear proteins 3) viral marker assay(serum IgG and IgM titer against cytomegalovirus, herpes simplex virus, varicella-zoster virus, measles virus, mumps virus and rubella virus). Thirteen(29.5%) of 44 patients displayed positive responses on immunologic screening tests.
Significantly higher incidences of immunological abnormalities were found in the parameters such as levels of IgG, ESR, IgM and anti-nuclear antibody. Of 41 patients whose sera were analyzed by Western blot against fresh bovine inner ear antigen preparation, nobody showed the antibody against 68kD protein, and 1(2.4%), 4(9.8%), and 4(9.8%) had antibody which reacted with 60kD, 50kD and 33-35kD protein. On viral marker assay, 8(44.4%) of 18 patients showed positive IgG titers against herpes simplex virus, cytomegalovirus, varicella-zoster virus, measles virus, mumps virus and rubella virus. But any of 10 patients did not show significant IgM titers against those viruses.
Statistical analysis revealed a significant correlation between the results of immunologic screening tests and the age of the patients(p<0.05 by chi-square), but no correlations with other clinical parameters such as sex, bilaterality, initial hearing level, and recovery(p>0.05 by chi-square respectively). There was no correlation between the results of viral marker assay(IgG) and recovery(p>0.05 by chi-square). The results suggest that viral infection may play a role in development and progress of sudden deafness, while the immunologic disorder may not affect the etiopathogenesis of sudden deafness. |
| Keywords:
Sudden deafnessㆍImmunologic screening testsㆍWestern blotting immunoassayㆍViral marker assay |
서론
돌발성 난청이란 일반적으로 뚜렷한 이유 없이 수 시간 또는 수 일에 걸쳐 갑자기 발생하는 원인 불명의 감각신경성 난청을 말한다. 가능한 원인으로 바이러스 감염, 혈류장해 등이 있으나 근래에 들어 메니에르병, 진행성의 감음신경성 난청과 같은 내이질환에서 자가면역의 병인론적 역할을 규명하기 위한 연구들과 함께 돌발성 난청의 병인과 면역학적 이상의 관계를 밝히고자 하는 노력이 이루어지고 있다.12)16)19)22) Suzuki와 Kitahara16)는 메니에르병 환자들에서 혈청내 자가항체, 면역글로불린농도, 보체농도 등 몇가지 immune parameter들을 조사하여 심한 면역학적 이상을 보인 군에서 대조군에 비해 양측성 이환률 및 고도난청의 발생과 전정기능저하의 빈도가 높았으며 steroid 치료에 대해 매우 좋은 반응을 나타내었다고 하였다. Veldman등19)은 31명의 돌발성 난청 환자중 65%에서 27, 45, 50, 80 kD에 대한 하나 또는 여러개의 band를 관찰하였으나 급격히 진행하는 감음신경성 난청과는 대조적으로 68 kD band는 전혀 관찰할 수 없었으며 Western blot의 결과에 상관 없이 steroid 치료를 하는 것이 치료하지 않은 경우보다 청력개선에 보다 효과적임을 보고하였다. Yamanobe등22)은 돌발성 난청 환자 64례의 혈청을 대상으로 하여 10례(15.6%)에서 anti-68kD antibody를, 4례(6.3%)에서 anti-33∼35kD antibody를 검출하였으며 Moscicki등12)은 원인불명의 급속히 진행하는 양측성 감음신경성 난청환자 72명중 42명에서 anti-68kD antibody를 검출하였고 이들이 항체검사상 음성이었던 군에 비해서 steroid 치료에 보다 잘 반응함을 관찰하였다. 면역계의 이상이 돌발성 난청의 발생과 관련성이 있을 것으로 생각되나 항원특이적인 자가항체를 입증하지 못함으로써 정확히 어떠한 역할을 하는지에 대해서는 아직 밝혀지지 않은 상태이다.
이에 저자들은 돌발성 난청 환자들을 대상으로 이들의 혈액에 대해 면역학적 선별검사, 암소의 내이항원에 대한 Western blotting immunoassay 및 viral marker assay를 시행하여 검
사 결과와 임상 양상과의 상관관계를 분석하므로서 돌발성 난청의 병인을 면역학적으로 규명해 보고자 하였다.
재료 및 방법
1. 환자
1993년 9월부터 1995년 6월까지 가톨릭대학교 의과대학 성모병원에서 돌발성 난청으로 진단되어 치료받은 47명의 환자(50귀)를 대상으로 하였으며, 진단은 순음청력검사상 연속된 3개 이상의 주파수에서 30dB이상의 청력 소실이 3일 이내에 걸쳐 발생했을 때20)를 기준으로 삼았으며 자세한 병력청취, 이학적검사, 청력검사, 평형기능검사, 방사선검사 및 혈액검사 등을 시행하여 내이염, 청신경 종양, 이과적 수술, 외상, 이독성 약물 등 원인이 밝혀진 경우는 제외하였다. 환자의 구성은 남자가 28명, 여자가 19명이었으며 평균 연령은 46.8세였고 3명이 양측성으로 발병하였다. 환자의 혈액을 채취하여 일부는 검사실로 보내었고 일부는 4℃에서 5000g의 속도로 약20분간 원심분리를 시행한 후 상층액(혈청)을 분리하여 -70℃ 냉동고에 보관 하였다. 이들중 44명(46귀)에서 면역학적 선별검사(immunologic screening tests)를, 41명(44귀)에서 Western blotting immunoassay를, 18명에서 viral marker assay를 시행하였다. 초기 청력상태는 순음청력검사 결과에 따라 경도(26∼40dB)；중등도(41∼55dB)；중등 고도(56∼70 dB)；고도(71∼90dB)；농(91dB∼)으로 나누었으며 회복의 정도는 Siegel의 분류15)를 따라 완전 회복군(최종 청력이 25dB보다 좋은 군), 부분 회복군(15dB이상의 청력회복이 있으면서 최종 청력이 25∼45dB사이에 속하는 군), 경도 회복군(15dB이상의 청력회복이 있으면서 최종 청력이 45dB보다 나쁜 군) 및 회복이 없는 군(청력회복이 15dB이하이거나 최종 청력이 75dB보다 나쁜 군)으로 나누어 평가하였다(Table 1).
2. 면역학적 선별검사(Immunologic Screening Tests)
면역학적 이상에 대한 일차적인 선별검사를 위해 다음과 같은 검사를 시행하였다. 사용된 면역학적 지표(immune parameter)들은 1) 적혈구 침강속도(남；0∼20mm/hr, 여；0∼25mm/hr) 및 C-reactive protein(5mg/dL이하), 2) 혈청내 면역글로불린G(IgG, 800∼1700mg/dL) 및 M(IgM, 남；50∼320mg/dL, 여；60∼370mg/dL) 농도, 3) 보체 농도 C3(50∼90mg/dL) 및 C4(10∼40mg/dL) 농도, 4) 자가항체 류마티스양인자(rheumatoid factor, 19.8IU/mL 이하), 항DNA항체(anti-DNA antibody, 20IU/mL 이하), 항핵항체(antinuclear antibody), 5) 한랭글로불린(cryoglobulin), 6) fluorescent treponemal antibody absorption test(FTA-ABS) 등이며 이상 6가지중 2가지 이상의 검사에서 이상반응을 보이는 환자를 일차적인 면역학적 선별검사상 양성반응으로 판정하였다.
3. Western Blotting Immunoassay
1) 항원의 추출
암소의 측두골에서 막성 와우 및 전정 미로조직과 와우축을 수술현미경하에서 분리해 낸 후 충분히 조직파쇄(homogenization) 시킨 후 4℃에서 약 1시간동안 100,000g의 속도로 원심분리시켰다. 상층액은 폐기시키고 Pellets은 다시 2mM/L phenyl-methyl-sulfonyl fluoride(PMSF), 4mM/L ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA), 10mM/L N-ethylmaleimide(N-EM) 및 0.5% sodium dodecyl sulfate(SDS)를 포함하고 있는 50mM/L Tris buffer(pH 6.8)와 24시간동안 electric shaker를 사용하여 충분히 혼합시킨 후 4℃에서 10분동안 1,000g의 속도로 원심분리를 시행하여 상층액을 본 연구에 사용하였다.
2) SDS-PAGE
Sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis(SDS-PAGE)는 주로 Laemmli8)의 방법을 따라서 5% stacking gel과 12% resolving gel을 사용하였다. 추출된 내이항원 단백질은 SDS와 3% 2-mercaptoethanol을 포함하고 있는 sample buffer에 용해시킨 후, 각 lane위에 10ug씩 주입하였다. 각 sample은 stacking gel에서 농축될 때까지 100V에서 전기영동시켰으며 그후 sample의 tracking dye가 resolving gel의 바닥에 닿을 때까지 약40∼50분간 200V에서 전기영동을 시행하였다. 그후 Towbin등17)의 방법에 따라 각각 분리된 항원 단백질을 Bio-Rad Mini Trans-Blot cell을 이용하여 192mM/L glycine과 25 mM/L Tris buffer속에서 1시간동안 100V의 전압에서 nitrocellulose(NC) membrane에 transfer하였으며, 0.2% poncean S로 염색하였다.
3) Western Blotting
비특이성 결합을 방지하기 위해 각각의 blot들을 5% dry milk와 0.2% Tween 20 in phosphate-buffered saline(PBS, pH 7.4)으로 실온에서 2시간동안 배양한 후, 1：1,000의 비율로 희석시킨 환자의 혈청(1차 항체)으로 4℃에서 밤새도록 배양하였다. 그후 1：5,000의 비율로 희석시킨 peroxidase-labeled rabbit antihuman IgG(2차항체)로 blot들을 실온에서 2시간동안 배양하였으며, 결합된 peroxidase-labeled secondary antibody를 0.05M/L Tris, 0.2M/L Nacl, 0.3% hydrogen peroxide 33ml에 용해된 3.3’-diaminobenzidine 20mg과 반응시킨 후, 증류수로 세척함으로써 그 반응을 종료시켰다. 68kD 항원단백질과 비슷한 분자량을 가지고 있는 bovine serum albumin(BSA, 66kD)을 68kD 단백질에 대한 molecular weight marker로 사용하기 위해 1차항체로 guinea pig anti-BSA antibody, 2차항체로 peroxidase-labeled rabbit anti-guinea pig IgG를 사용하여 BSA의 band를 68kD 단백질의 band와 비교하였다.
4. Viral marker assay
바이러스에 대한 항체를 혈청학적으로 증명하기 위하여 EIA(enzyme immunoassay)법으로 cytomegalo-virus, herpes simplex virus, varicella-zoster virus, measles virus, mumps virus, rubella virus 들에 대하여 18명에서 IgG 항체역가를, 이들중 10명에서 IgM 항체역가를 측정하였다.
5. 치료
입원 및 안정, 금연, 저염식을 취하도록 하였고 금기가 되지 않는 한 prednisolone 80mg을 시작으로 경과를 관찰하면서 감량투여하였으며, nicotin산을 150mg부터 시작하여 안면 홍조가 나타나거나 환자가 안면에 열감을 느낄 때까지 증량하여 경구투여했다. 신기능이 정상인 환자에 한하여 10% 저분자 dextran 500ml를 1일 4시간 이상에 걸쳐 7∼10일간 정맥투여했다. 그외 ATP, 칼슘 통로 차단제(Flunarizine) 등을 경우에 따라 투여하였고 carbogen(95% O2+5% CO2) 흡입은 하루에 15분씩 4회에 걸쳐 시행했다. 주기적인 청력검사(첫 2주간은 이틀에 한 번, 그 후엔 일주일에 한 번 내지 두 번씩)를 시행하였으며 치료개시후 1개월의 청력을 최종청력으로 삼았다.
6. 통계분석 모든 검사들의 결과와 성별, 편측 혹은 양측성 여부, 연령, 초기 청력, 회복 정도 등과 같은 환자들의 임상 양상들과의 상관 관계를 SAS(version 6.04) 프로그램의 카이스퀘어검정(chi-square test)을 이용해 분석하였다.
결과
1. 면역학적 선별검사(Immunologic Screening Tests)
44명의 환자중 13명(29.5%)이 면역학적 선별검사상 양성으로 나타났다. 검사 항목별로 면역학적 이상의 빈도를 살펴보면 면역글로불린(IgG) 농도(19명), 적혈구 침강속도(15명)의 이상이 가장 많이 나타났으며, 그 다음은 면역글로불린(IgM) 농도(5명), 항핵항체(3명), 보체 C3(2명), C4(2명), C-reactive protein(1명), 류마티스양인자(1명)의 순으로 나타났다(Table 2).
2. Western Blotting Immunoassay
41명의 환자에서 암소의 내이항원에 대해 Western blot 면역검사를 시행한 결과 anti-60kD antibody는 1명(2.4%)에서, anti-50kD antibody는 4명(9.8%)에서, anti-33∼35kD antibody 역시 4명(9.8%)에서 관찰되었으나 anti-68kD antibody는 어느 환자에서도 전혀 발견되지 않았다(Fig. 1).
3. Viral marker assay
바이러스에 대한 항체의 혈청학적 검사 결과 18명의 환자 중 8명(44.4%)이 IgG 항체역가에서 양성을 보였으며 각각의 바이러스별로 보면 herpes simplex virus(5명), cytomegalovirus(4명), varicella-zoster virus(3명), measles virus(3명), mumps virus(2명), rubella virus(1명)의 순이었다(Table 3). IgM 항체역가는 검사를 시행했던 10명의 환자 모두에서 음성으로 나타났다.
4. 검사 결과와 임상 양상과의 상관관계
1) 면역학적 선별검사와 임상 양상과의 관계
(1) 면역학적 선별검사와 성별
면역학적 선별검사상 양성으로 나타났던 13명중에는 남자가 10명, 여자가 3명이었고 음성으로 나타났던 31명중에는 남자가 17명, 여자가 14명으로서 면역학적 선별검사 결과와 환자의 성별 사이에는 유의한 상관관계가 존재하지 않았다(p> 0.05)(Table 4).
(2) 면역학적 선별검사와 편측 혹은 양측성 발병
면역학적 선별검사상 양성으로 나타났던 13명중에 편측성으로 발병한 경우가 13례, 양측성으로 발병한 경우는 없었으며 음성으로 나타났던 31명중에 편측성으로 발병한 경우가 29례, 양측성으로 발병한 경우가 2례로 면역학적 선별검사 결과와 편측 혹은 양측성 발병 여부 간에는 유의한 상관관계가 존재하지 않았다(p>0.05)(Table 5).
(3) 면역학적 선별검사와 연령
면역학적 선별검사 결과와 환자의 발병 연령과는 통계적으로 유의한 상관관계가 존재했는데(p<0.05), 특히 60대 이후에 면역학적 검사상 양성으로 나타나는 경우가 많았고 40∼60세에서는 오히려 음성으로 나타난 경우가 많았으며, 10세이하 및 20∼30세에서는 전원 음성으로 나타났다(Table 6).
(4) 면역학적 선별검사와 초기청력
중고등도의 난청환자에서 선벽검사상에 양성반응율이 높았으나(10.9%), 전체환자들을 대상으로 볼 때 면역학적 선별검사결과와 초기청력소실의 정도간에는 유의한 상관관계가 없었다(p>0.05)(Table 7).
(5) 면역학적 선별검사와 회복정도
청력의 회복이 전혀 없었던 환자에서 선별검사상에 양성반응율이 높았으나(13.0%), 전체환자들을 대상으로 볼 때 면역학적 선별검사 결과와 치료후 회복정도 사이에는 유의한 상관관계가 없었다(p>0.05)(Table 8).
2) Viral marker(IgG)와 예후와의 관계
Viral marker로서 IgG 항체검사에 대해 양성반응을 보인 환자에서 청력의 회복율이 더 높았으나(33.3%) 전체환자들을 대상으로 볼 때 Viral marker 검사결과와 청력회복 사이에는 유의한 상관관계가 성립되지 않았다(p>0.05)(Table 9).
고찰
1958년 Lenhardt9)가 양측성 감음신경성 난청이 Corti씨 기관의 변성으로 인한 항와우각 항체(anticochlear antibody)의 형성때문이라는 가설을 발표한 이래, 1979년 McCabe10)가 자가면역성 감음신경성 난청환자를 처음으로 보고하고 이 질환이 수주 혹은 수개월에 걸쳐 진행하며, 양측 귀에 발생하나 난청의 정도에는 다소 차이가 있을 수 있고, 면역억제제의 투여에 의해 호전될 수 있는 질환으로 기술을 하여 면역매개성 난청(immune-mediated deafness)에 대한 연구를 촉발시켰다.
Hughes등5)6)은 자가면역성 내이질환으로 의심되는 58명의 환자에게 lymphocyte transformation test를 실시하여 13명(22%)에서 양성의 결과를 보였으며 15명의 대조군에서는 1명(7%)만이 양성 반응을 보여 이 검사의 특이도가 높다고 하였으며 자가면역성 내이질환의 진단에 있어서 이와 같은 내이항원에 대한 항원특이적 검사와 스테로이드 및 세포독성제에 대한 환자의 반응을 살피는 것이 가장 좋은 방법이라고 하였다. 그러나 임상적으로 내이항원을 추출하고 lymphocyte transformation test와 같은 항원특이적 검사를 하기에는 많은 어려움이 있다.
Suzuki와 Kitahara16)는 104명의 메니에르병 환자에서 항원 비특이적 검사를 실시하여 임상적 소견과 면역학적 검사결과간의 관계를 분석한 결과 양측성 메니에르병 환자의 16%, 편측성 메니에르병 환자의 2%에서 면역학적 이상을 발견하였고, 이러한 면역학적 이상은 적혈구 침강속도, 면역글로불린(IgG, IgM, IgA) 농도, 류마티스양인자 및 항핵항체에서 높은 빈도로 발견되었다. 또한 면역학적 이상이 심할수록 양측성 이환 빈도 및 양측성의 고도난청과 전정기능저하의 발생빈도가 높으며 steroid에 대해 매우 좋은 반응을 나타냄을 보고하였다. 또 Kanzaki등7)은 스테로이드 치료에 잘 반응하는 14명의 감음신경성 난청환자중 50%에서 혈청내 IgG, IgA 또는 IgM level의 이상을, 50%에서 lymphocyte subsets의 이상을 발견하였다.
돌발성 난청 환자를 대상으로 한 본 연구에서는 29.5%의 환자들이 저자들이 설정한 면역학적 선별검사상 양성에 해당되었으며 면역학적 이상은 면역글로불린(IgG), 적혈구 침강속도, 면역글로불린(IgM), 항핵항체, 보체(C3, C4)의 빈도 순으로 나타났다. 이러한 결과는 돌발성 난청 환자에서도 비교적 높은 빈도로 면역학적 이상이 존재함을 보여주지만 대조군이 설정되어 있지 않은 본 연구에서는 정상인과의 비교는 불가능하였다. 또한 이러한 면역학적인 이상은 60세 이상의 고령과 관련되어 보다 많이 나타났으나 특별한 의의는 없는 것으로 생각되며, 그 외의 임상 양상으로서 환자들의 성별, 편측 혹은 양측성 발병, 초기 청력, 회복 정도 등과는 통계학적으로 유의한 상관이 없는 것으로 나타나, 이 질환의 발병 및 예후와 면역학적 이상의 관련성을 증명하지 못하였다.
Harris와 Sharp4)는 부검례의 측두골과 암소의 측두골에서 추출해 낸 내이항원으로 Western blot analysis를 하여 거의 같은 분자량의 band들을 관찰하였으며, 원인불명의 급속히 진행하는 감음신경성 난청을 보인 환자의 혈청으로 암소 내이항원에 대한 Western blotting immunoassay를 실시하여 약 35%의 환자에서 68kD 분자량에 대한 band를 발견하였으며, 자가면역성 감음신경성 난청의 동물모델(EASNHL)의 혈청에서도 같은 68kD 분자량에 대한 band를 관찰하였다.
Moscicki등11)12)은 72명의 원인미상의 급속히 진행하는 양측성 감음신경성 난청(IPBSNHL) 환자중 42명에서 anti-68kD antibody를 검출하였으나 이경화증 11례와 Cogan’s syndrome 8례의 혈청에서는 이 항체가 존재하지 않았고, anti-nuclear antibody에 양성을 보인 10례와 정상 대조군 53례의 혈청에서는 단 1례씩에서만 이 항체가 존재함을 발견하였다. 또한 청력소실이 진행중인 환자의 89%에서 anti-68kD antibody가 존재하였으나 비진행성인 환자에서는 이를 발견할 수 없었고 이들에서 항체검사상 음성이었던 군에 비해서 steroid 치료에 보다 잘 반응함을 관찰함으로써 68kD 항원에 대한 항체의 존재가 steroid 치료효과를 예측할 수 있는 지표로 사용될 수 있다고 하였다.
돌발성 난청에서 암소의 내이항원을 이용한 Western blot 면역검사의 결과를 살펴보면 Veldman등19)은 31명의 돌발성 난청 환자중 65%에서 27-, 45-, 50-, 80- kD에 대한 하나 또는 여러개의 band를 관찰하였으나 급격히 진행하는 감음신경성 난청과는 대조적으로 68kD에 대한 band는 전혀 관찰할 수 없었으며 Western blot의 결과에 상관없이 steroid 치료를 하는 것이 치료하지 않은 경우보다 청력개선에 보다 효과적이라고 하였다. Yamanobe등22)은 돌발성 난청 환자 64례의 혈청을 대상으로 하여 10례(15.6%)에서 anti-68kD antibody를, 4례(6.3%)에서 anti-33∼35kD antibody를 검출하였다고 보고하였다. 국내의 연구로 여 등1)은 돌발성 난청 환자 19명중 7명(37%)에서 anti-33∼35kD antibody가 존재하였으나 anti-68kD antibody는 관찰할 수 없었으며 전 3)은 돌발성 난청 환자 21례를 대상으로 하여 7례(33.3%)에서 anti-33∼35kD anti-body를, 3례(14.3%)에서 anti-68kD antibody를 발견하고 anti-68kD antibody를 가진 3례의 경우 steroid 치료에 좋은 반응을 나타냄으로써 Moscicki가 보고한 바와 같이 anti-68kD antibody가 steroid 치료효과를 예측할 수 있는 지표가 될 수 있다고 하였다.
본 연구에서는 41명의 돌발성 난청 횐자를 대상으로 Western blot immunoassay를 하여 4명(9.8%)에서 anti-33∼35kD antibody를, 역시 4명(9.8%)에서 anti-50kD antibody를, 1명(2.4%)에서 anti-60kD antibody를 관찰하였으나 anti-68kD antibody는 어느 환자에서도 전혀 발견되지 않았다. 이와 같은 결과는 Veldman19)의 결과와 유사하나 Yamanobe22)나 전3)의 결과와는 대조를 이룬다. 이는 돌발성 난청은 메니에르병이나 진행성 혹은 만성적 감음신경성 난청과 같은 내이질환과는 달리 anti-68kD antibody와 관련이 없을 가능성을 시사하고 있다. 이를 뒷받침하려면 향후 보다 많은 수의 돌발성 난청 환자들과 정상 대조군을 포함하는 연구가 필요할 것으로 본다. 또한 본연구에서 anti-33∼35kD antibody가 다른 연구자의 결과에 비해 적은 빈도로 나타났으나 이 항체가 내이질환의 발생과는 연관성이 없는 것으로 밝혀져 있다.22)
돌발성 난청의 원인으로 유력한 바이러스설은 역학조사, 혈청학적 검사, 내이의 병리조직연구 등에 의하여 뒷받침되고 있는데 돌발성 난청 환자가 상기도 감염의 병력을 가지는 비율에 대하여 Van Dishoeck과 Bierman18)은 약25%, Rowson등13)은 약40%가 된다고 하였고, 계절적으로는 가을에 약 49%의 환자가 발병한다고 하였다. 본 교실에서 이전에 시행했던 임상 분석결과로는 상기도염은 10%에서 선행되었으며 다른 계절에 비하여 겨울에 발생한 경우가 다소 적었다.2) 돌발성 난청의 내이 병리소견에 대하여 Schuknecht와 Donovan14)은 조직병리학적 소견이 이미 알려져 있는 바이러스 질환과 유사하며 와우막의 파열이 없는 점과 혈관의 폐색이 없는 점을 지적하였고 Yoon등23)은 Corti씨 기관의 위축과 와우신경절의 소실이 가장 흔한 소견으로서 바이러스 감염에 의한 변화임을 시사하였다. 돌발성 난청과 관계있는 것으로 현재까지 보고된 바이러스들로는 mumps virus, cytomegalovirus, rubella virus, rubeolla virus, varicella-zoster virus, herpes simplex virus(Ⅰ, Ⅱ), parainfluenza virus(A, B, and C), influenza virus(A and B), adenovirus type 3, Lassa fever, Ebstein-Barr virus, Sendai virus, human immunodeficiency virus 등이 있다.21)
본 연구에서는 cytomegalovirus, herpes simplex virus, varicella-zoster virus, measles virus, mumps virus, rubella virus에 대하여 EIA(enzyme immunoassay)를 이용하여 IgG와 IgM의 항체역가를 측정하였다. 일반적으로 혈청학적으로 바이러스 감염을 증명하려면 최근 감염을 의미하는 IgM 항체의 존재를 일회의 검사에서 증명하거나 IgG 항체를 첫 검사 2∼3주후에 다시 측정하여 발병시기와 바이러스 감염후 항체가의 상승시기와의 관계를 고려하여 첫번째 검사에서 과거 감염을 의미하는 IgG 항체역가가 양성이고, 두 번째 검사에서 항체역가가 유의하게 상승하면 바이러스의 reactivation으로, 음성에서 양성으로 변하고 항체역가도 상승하면 이는 새로운 감염으로, 2회의 검사상 모두 낮은 항체가를 보인다면 바이러스 감염과는 무관하다고 판정할 수 있다.
본 연구에서는 IgM 항체역가가 양성으로 나왔던 예는 없었으며 IgG 항체역가의 측정은 첫 번째 검사로 그쳤기 때문에 바이러스 감염을 혈청학적으로 진단하는데에는 부족했다. 그러나 검사대상자의 44.4%에서 IgG 항체역가가 양성을 보여 돌발성 난청이 바이러스 감염과 관계가 있을 수도 있음을 시사하고 있다. 바이러스에 대한 IgG 항체 검사결과와 치료 예후 사이에는 통계학적으로 유의한 상관관계가 성립하지 않았는데 이러한 점들을 보완하기 위해서는 앞으로 보다 많은 환자에서 발병 초기뿐만 아니라 후에 추적검사의 시행이 필요할 것으로 생각된다.
요약
저자들은 돌발성 난청의 병인에서 면역계의 역할을 규명하기 위하여 환자들의 혈액에 대해 면역학적 선별검사, 암소의 내이항원에 대한 Western blotting immunoassay 및 viral marker assay를 시행하고 검사들의 결과와 임상 양상과의 상관관계를 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1) 44명의 환자중 13명(29.5%)에서 면역학적 선별검사상 양성으로 나타났다.
2) 면역학적 선별검사에서 이상 소견의 발생빈도는 면역글로불린(IgG) 농도, 적혈구 침강속도, 면역글로불린(IgM) 농도, 항핵항체 등의 순이었다.
3) 41명에 대해 시행한 Western blotting immunoassay 결과 60kD, 50kD, 33∼35kD 단백에 대한 항체는 각각 1명(2.4%), 4명(9.8%), 4명(9.8%)에서 나타났으나 68kD 내이항원에 대한 항체는 관찰되지 않았다.
4) 바이러스에 대한 항체검사결과 18명중 8명(44.4 %)에서 IgG 항체 양성을 보였고 각 바이러스에 따른 빈도는 herpes simplex virus, cytomegalovirus, varicella-zoster virus, measles virus, mumps virus, rubella virus의 순이었으며 IgM 항체는 10명 모두에서 음성으로 나타났다.
5) 면역학적 선별검사 결과와 임상양상과의 상관관계를 분석해 본 결과 60세이상의 연령군에서 양성이 유의하게 많았으며(p<0.05), 성별, 편측 또는 양측성 발병, 초기 청력, 회복 정도 등과는 통계적으로 유의한 상관관계가 없었다(각각 p>0.05).
6) 바이러스에 대한 항체(IgG)검사 결과와 치료결과간에는 통계적으로 유의한 상관관계가 없었다(p> 0.05).
이상의 결과를 요약해 볼 때 바이러스감염은 돌발성 난청의 원인 중 하나가 될 수도 있으나 반면에 면역계의 이상은 돌발성 난청의 발병에 있어서 직접적인 영향을 미치지 않고 있음을 시사하고 있다. 돌발성 난청의 발생에 있어서 면역계의 역할을 규명하기 위해서는 앞으로 내이항원에 대한 항체의 규명, 내이항원의 분리, 내이항원을 이용한 돌발성 난청의 동물모델의 개발, 돌발성 난청환자에서 백혈구 항원에 대한 연구 등이 필요할 것으로 생각된다.
REFERENCES
1) 여상원, 노혜일, 정대건 등：내이질환 환자에서 내이 자가면역에 대한 연구. 한이인지. 1995；38：163-175
2) 이재행, 김주현, 이근평 등：돌발성 난청의 임상적 분석. 한이인지. 1990；33：690-697
3) 전경명：돌발성 난청의 실제. 제69차 대한이비인후과 추계 학술대회 숙제보고, 정명당, 1995
4) Harris JP, Sharp PA：Inner ear autoantibodies in patients with rapidly progressive sensorineural hearing loss. Laryngoscope. 1990；100：516-524
5) Hughes GB, Barna BP：Autoimmune inner ear disease：Fact or fantasy? Adv Otorhinolaryngol. 1991；46：82-91
6) Hughes GB, Barna BP, Kinney SE, et al：Predictive value of laboratory tests in “autoimmune” inner ear disease：A preliminary report. Laryngoscope. 1986；96：502-505
7) Kanzaki J, Inoue Y, O-uchi T：Immunological findings of serological tests in steroid-responsive sensorineural hearing loss. Acta Otolaryngol(Stockh) Suppl. 1994；514：66-69
8) Laemmli UK：Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970；227：680-685
9) Lehnhardt E：Pltzliche hrstrungen, auf beiden seiten gleichzeitig oder nacheinander aufgetrenten. Z Laryngol Rhinol Otol. 1958；37：1-17
10) McCabe BF：Autoimmune sensorineural hearing loss. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1979；88：585-589
11) Moscicki RA, Ramadan H, Castro OJ, et al：Corticosteroid response and immunologic studies in idiopathic progressive sensorineural hearing loss. J Allergy Clin Immunol. 1988；81：217
12) Moscicki RA, San Martin JE, Quintero CH, et al：Serum antibody to inner ear proteins in patients with progressive hearing loss, correlation with disease activity and response to corticosteroid treatment. JAMA. 1994；272(8)：611-616
13) Rowson KEK, Hinchcliffe R, Gamble DR：A virological and epidemiological study of patients with acute hearing loss. The Lancet. 1975；138：471-473
14) Schuknecht HF, Donovan ED：The pathology of sudden sensorineural hearing loss. Arch Otorhinolaryngol. 1986；243：1-15
15) Siegel LG：The treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otolaryngol Clin North Am. 1975；8(2)：467-473
16) Suzuki M, Kitahara M：Immunologic abnormality in Meniere’s disease. Otolaryngol Head Neck Surg. 1992；107：57-62
17) Towbin H, Staehelin T, Gordon J：Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets：Procedure and some applications. Proc Natl Acad Sci USA. 1979；76：4350-4356
18) Van Dishoeck HAE, Bierman TA：Sudden perceptive deafness and viral infection. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1957；66：936-980
19) Veldman JE, Hanada T, Meeuwsen F：Diagnostic and therapeutic dilemmas in rapidly progressive sensorineural hearing loss and sudden deafness. A reappraisal of immune reactivity in inner ear disorders. Acta Otolaryngol(Stockh). 1993；113：303-306
20) Wilson WR, Byl FM, Laird N：The efficacy of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss：A double-blind clinical study. Arch Otolaryngol. 1980；106：772-776
21) Wilson WR, Gulya AJ：Sudden sensorineural hearing loss. In：Cummings CE, eds. Otolaryngology-Head and Neck Surgery. St. Louis, New York：Mosby Year Book, 1993：3103-3112
22) Yamanobe S, Yagi T, Kosaka K：Inner ear autoantibodies in patients with Meniere’s disease or sudden deafness. In Immunobiology in Otorhinolaryngology-Progress of a decade(ed. Mogi G et al). Amsterdam/New york, Kugler Pub, 1994：247-249
23) Yoon TH, Paparella MM, Schachern PA, et al：Histopathology of sudden hearing loss. Laryngoscope. 1990；100：707-714
|
|
|
|
PDF Links
Full text via DOI 
Download Citation 
