| PCR Detection of Mycobacterium Tuberculosis from Fine Needle Aspirate for the Diagnosis of Cervical Tuberculous Lymphadenitis. |
| Chung Hwan Baek, Sun Il Kim, Yang Sun Cho |
| Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Sungkyunkwan University, College of Medicine, Samsung Medical Center, Seoul, Korea. chback@smc.samsung.co.kr |
| 경부 결핵성 림프절염 진단에 있어 세침흡인 잔유물을 이용한 중합효소 연쇄반응의 진단적 유용성 |
| 백정환 · 김선일 · 조양선 |
| 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 이비인후과학교실 |
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| 주제어:
결핵성 림프절염ㆍ중합효소 연쇄반응ㆍ세포진단(Cytology) |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Despite its well-established usefulness in the diagnosis of cervical tuberculous lymphadenitis, fine needle aspiration cytology (FNAC) has limitations in its clinical applications, especially whenever the presence of acid-fast bacilli is not proven.
Furthermore, fine needle aspirate is occasionally inadequate for the diagnosis, and the sensitivity and specificity of this technique for cervical tuberculous lymphadenitis have not been firmly established. We performed Mycobacterium tuberculosis (MTb) polymerase chain reaction (PCR) for mycobacterial DNA sequencing using the remainder of fine needle aspirates after the cytologic examination, and evaluated its diagnostic efficacy in clinical situations.
MATERIALS & METHODS: Conventional diagnostic procedures including FNAC and MTb PCR were performed simultaneously in twenty-nine patients who had been suspected with cervical tuberculous lymphadenitis on their first visit. After several months of follow-up, the results of FNAC and MTb PCR were compared with the clinical outcomes in some cases.
RESULTS:
In 17 cases diagnosed clinically as cervical tuberculous lymphadenitis, MTb DNA was found by PCR in 13 cases (76.4%). Also, negative results were achieved in all 12 cases which revealed non-granulomatous lymphadenopathy.
CONCLUSION:
From these results, we conclude that MTb PCR using the remainder of aspirate for cytologic examination would be a very useful tool for the diagnosis of cervical tuberculous lymphadenitis, and its clinical application with FNAC could decrease the necessity of open biopsy. |
| Keywords:
TuberculosisㆍLymph nodeㆍPolymerase chain reactionㆍCytology |
서론
경부 결핵성 림프절염(cervical tuberculous lymphadenitis：CTBLN)을 확진하기 위해서는 피부절개를 통한 생검조직에서 전형적인 결핵병리소견을 확인하거나, 균도말과 배양검사를 이용한 결핵균의 동정이 필요하다. 그러나 결핵성 림프조직의 균도말이나 배양에 의한 결핵균 검출은 민감도가 낮고, 결핵균 배양은 적어도 3주 이상의 오랜 기간이 필요하여 실제적인 임상적 유용성은 떨어진다.1)2) 또한 피부절개를 통한 생검은 미용적으로 잘 노출되는 부위인 경부에 상흔을 남기는 단점이 있으며, 간혹 절개선을 통한 장기간의 배액이 문제가 되기도 한다.3) 최근 결핵의 유병율이 높은 지역에서 기존의 피부절개를 통한 절제 혹은 절개생검의 단점을 피하기 위하여 림프절 세침흡인을 이용한 세포병리조직검사를 이용한 결핵성 림프절염의 진단법이 임상에서 흔히 이용되고 있다. 그러나 세침흡인 세포병리검사(fineneedle aspiration cytology：FNAC)에서 결핵성 림프절염의 특이적 세포병리소견이 없거나, 도말이나 배양을 통해서 결핵균의 존재가 증명이 안되는 경우, 또는 흡인조직이 진단에 적합치 못한 경우 확진을 위하여 기존의 피부절개를 통한 생검을 추가로 시행하여야 하며, CTBLN 진단에서 FNAC의 민감도나 특이도 등 진단적 척도가 기관마다 다르게 보고되고 있어 그 적용에 한계가 있었다.1)2)4)5)
이런 배경에서 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction：PCR)을 결핵의 진단에 이용하려는 시도가 연구되었으며, 진단적 가치를 높이기 위한 다양한 PCR 방법이 개발되어 여러 검체를 대상으로 그 유용성이 평가되었으나 결핵성 림프절염을 대상으로 한 연구는 미비한 실정이다.6-8) 저자들은 이전의 연구9)에서 경부 결핵성 림프절염으로 진단받은 환자의 파라핀 포매 경부 림프절 조직에서 PCR을 사용한 결핵균의 증명을 시도하여 보고한 바 있다.
본 연구에서는 실제 임상에서 결핵성 림프절염이 의심되는 환자의 감별진단을 위한 초기검사로서 FNAC을 시행하였으며, 동시에 세포도말 후 세침에 남아있을 것으로 추정되는 극소량의 잔유물에서 결핵균 유전자를 PCR로 증폭, 확인하는 방법으로 결핵균의 유무를 증명하였다. 이를 임상적인 진단 및 치료효과 등과 비교하여, 경부 결핵성 림프절염에 PCR 검사법이 어떤 도움을 줄 수 있는지 알아보고자 하였다.
재료 및 방법
대상
1996년 1월부터 1998년 4월까지 삼성서울병원 이비인후과 외래에 경부종괴로 내원한 환자 중, 병력과 이학적 소견상 경부 결핵성 림프절염이 의심되는 환자 29명을 대상으로 하였다. 모두가 이환기간이 2개월 이상인 무통성 경부종괴를 주소로 내원하였으며, 발견당시 상기도 감염의 증거는 없었다. 종괴는 대개 점점 커지는 양상이었으며, 1명은 누공을 형성하고 있었다. 내원시 이학적 소견상 악성 병변은 발견할 수 없었다. 이 가운데 남자는 10명(5세에서 55세까지), 여자는 19(10세에서 55세까지)명으로 여성이 더 많았으나, 모든 연령군에서 비교적 고르게 분포되어 있었다(Table 1).
이학적 검사에서 림프절의 최단경이 1 cm 이상이고 이환기간이 2개월이상으로 크기의 감소를 보이지 않는 환자만을 선택하였다. 내원시 항결핵제 복용중이거나 다른 전신질환, 또는 악성종양이 동반된 환자는 연구대상에서 제외되었다.
방법
진단적 검사
이학적 소견상 결핵성 림프절염이 의심되는 경우 먼저 FNAC를 실시하였으며, 세침흡인물 중 세포병리검사를 시행하고 남은 잔유물을 PCR을 위한 검체로 사용하였다. 필요에 따라 영상검사(경부 초음파검사 혹은 컴퓨터 단층촬영, 흉부 단순촬영)나 혈액검사, 객담검사를 시행하였다. 10례에서는 절제생검을 시행한 뒤 진단하였다.
검체의 처리
FNAC는 삼성서울병원 진단병리과에서 병리과 의사에 의해 기존의 방법4)5)과 동일하게 시행되었다. 대부분의 경우 세침흡인물을 도말하여 세포병리검사를 시행하고 난 후 주사기 및 주사침에 육안적으로 보이는 잔유물은 없었다. 흡인에 사용하였던 10 ml 주사기에 1 ml의 생리식염수를 더하여 주사침을 통해 세척한 용액은 PCR 검사를 위해 멸균된 cryovial에 옮겨져 검사전까지 4℃에 냉장 보관되었다.
세침흡인 세포병리검사(FNAC)의 결과 판정
진단병리과에서 판정된 FNAC의 결과를 결핵 림프절염의 진단적 가치에 따라 항산균 도말 양성이거나, 유상피 조직구(epithelioid histiocytes)를 동반하여 건락괴사(caseation necrosis)를 보이는 경우를 compatible cytologic findings(1)으로 분류하였고, neutrophil-rich exudates에 유상피 조직구가 동반된 경우를 suspicious cytologic finding(2)으로 분류하였다. 또 이러한 소견없이 reactive hyperplasia만을 보일 경우 reactive hyperplasia(3)로, 진단에 부적합한 검체일 경우를 inadequte specimen(4)으로 분류하였다. 마지막으로 Kikuchi씨 림프절염이나 경부전이암 등 결핵성 림프절염이나 reactive hyperplasia가 아닌 다른 병리소견일 경우를 other lymphadenopathy(5)로 분류하여 모두 5단계로 나누었다. 이중 (3)과 (5)를 incompatible cytologic findings으로 판정하였다.
중합효소 연쇄반응을 이용한 결핵균의 검출
PCR 검사는 본원 임상병리과에서 시행되었으며, Roche PCR Diagnostics, Inc.에서 상용화된 kit(Amplicor M. tuberculosis test)를 이용하였다. Primer는 모든 미코박테리움속(Mycobacteria species)에 공통적으로 존재하는 16S rRNA 유전자 중 KY18(5'-CACATGCAAGTCGAACGGAAAGG-3')과 KY75(5'-GCCGTATCGCCCGCACGCTCACA-3')이 사용되었다. 이 두 가지 primer의 5'말단에는 biotin residue가 부착되어 증폭된 산물을 확인하는데 사용된다. PCR 반응을 제작회사의 지시대로 시행한 뒤, 증폭된 산물은 probe[16S rRNA 유전자중 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에만 특이적인 부위, KY172-T3(5'-GGTGGAAAGCGCTTTAGCGGT-3')]가 미리 부착된 microwell plate에 옮겨 hybridization을 시행하였다. 여기에 Avidin-horseradish peroxidase conjugate와 substrate를 첨가하여 흡광도(A450)가 0.35이상이면 양성으로 하였다. 모든 검사는 양성과 음성 대조군과 함께 제작회사가 지시하는 설명서에 따라 정확히 실시되었으며 오차를 줄이기 위해 한 사람의 숙련된 전문 검사자가 실시하였다.
FNAC와 PCR 결과에 따른 환자의 진단 및 치료 방향
1) FNAC에서 결핵성 림프절염에 합당한 소견(compatible findings)을 보이는 경우 PCR 결과에 관계없이 항결핵제 치료를 시행하였으며, 치료기간이 3개월이상 지난 후 다시 이학적검사 등을 통해 치료결과를 확인하여 초기 임상적 진단을 재판정하였다. 2) FNAC에서 결핵성 림프절염에 합당하지 않은 소견(incompatible findings)을 보이고, MTb PCR 반응이 음성인 경우 결핵성 림프절염이 아닌 것으로 임상 진단하고 3개월이상 단순관찰을 시행하였다. 3) FNAC 결과가 결핵성 림프절염에 합당하지 않은 소견이지만, MTb PCR 반응이 양성인 경우 FNAC를 다시 시행하거나 절제생검을 시행하여 초기진단과 비교하였다. 4) FNAC에서 결핵성 림프절염이 의심되는 소견(suspicious findings)을 보이거나, 진단에 부적절한 검체(inadequate specimen)일 경우에는 FNAC를 다시 시행하거나 절제생검을 시행하여 초기진단과 비교하였다. 5) FNAC 결과가 결핵성 림프절염에 합당하지 않은 소견이고 MTb PCR 음성이지만, 이학적으로나 영상학적으로 결핵성 림프절염이나 전이성 림프절 등의 질환을 감별해야될 필요가 있는 경우 재검사를 시행하거나 절제생검을 시행하였다(Fig. 1).
결과
Fig. 1에서와 같은 진단, 치료를 시행한 29례를 분석하면 다음과 같다.
절제생검 후 결핵성 림프절염으로 진단된 경우는 8례로 6례는 PCR 양성이었고 2례는 PCR 음성이었다. FNAC에서 결핵성 림프절염에 합당한 소견으로 항결핵제를 복용후 일정기간 지난후 종괴가 소실되었거나 크기가 감소하여 결핵성 림프절염으로 진단한 경우는 9례이었으며, 이중 7례는 PCR 양성이고, 2례는 PCR 음성이었다.
FNAC에서 reactive hyperplasia였던 9례 중 7례는 치료없이 계속 경과 관찰후 크기 감소하거나 소실되어 결핵성 림프절염이 아닌 것으로 판정하였으며, 경과 관찰 중 크기의 증가를 보여 절제생검을 시행한 2례는 결핵성 림프절염으로 진단되었고 이중 1례는 PCR 양성이었다.
그리고 진단에 부적절한 검체(inadequate smaples)로 진단이 안된 경우는 3명으로, 이 경우 모두 절제생검을 실시하였다. 이중 1명은 PCR 음성이었고 2명은 PCR이 양성이었다(Table 1).
절제생검이나 항결핵제 치료 후 호전되어 경부 결핵성 림프절염으로 진단된 환자는 17명이었으며 이중 13명이 PCR 양성이었고, 비특이적 림프절염으로 진단된 12명 모두가 PCR 음성이었다. 배양검사 등의 미생물학적인 확진없이 절제생검 후 결핵성 림프절염으로 진단되거나 이학적소견과 FNAC 등을 바탕으로 항결핵제 치료를 하여 호전되어 진단된 경우를 임상적인 경부 결핵성 림프절염이라고 할 때 PCR은 76.4%의 민감도를 보이고 100%의 특이도를 보여 52.9%인 FNAC보다 높은 민감도를 보였으며, FNAC나 PCR에 어느 하나에 양성을 보인 경우는 14례로 82.4%의 민감도를 보였다(Table 2).
고찰
경부결핵성 림프절염의 확진은 균배양검사를 통해 내려지지만 임상적 적용의 어려움 때문에 대개는 환자의 병력, 이학적 소견, 영상검사소견, PPD 피부반응검사, 절제생검을 이용한 병리소견 및 항산균의 염색, 세침흡인 세포병리검사(fine needle aspiration cytology：FNAC) 등을 참고로 임상적 진단이 내려지고 있다. 절제생검으로 건락괴사를 동반한 육아종성 림프절염의 진단이 내려지면, 결핵의 유병율이 높은 지역에서는 이러한 생검조직의 병리소견만으로 항결핵 치료를 시작하게 된다. 하지만 절제생검은 침습적이고 수술후 절개선을 통한 장기간의 배액 등의 문제점이 있어 환자나 의사 모두 꺼리는 실정이다. FNAC는 침습적인 절제생검을 대치할 수 있는 방법으로 유병율이 높은 지역에서 많이 사용되고 있다. 그러나 시행기관이나 시행자마다 진단적 척도가 다양하게1)2)4)5) 보고되고 있고, 진단에 적합하지 않은 검체여서 다시 시행하게 되는 경우도 적지 않다. 또한 다른 육아종성 질환과의 감별이 힘들어 임상적인 유용성에도 불구하고 적용에 한계가 있다.
이러한 상황에서 결핵성 림프절염을 빠르고 정확하게 진단할 수 있는 방법으로써 PCR에 대한 많은 연구가 이루어져 왔으며, 최근에는 민감도와 특이도를 높일 수 있는 다양한 방법들이 개발되어 보고되었다. Totsch 등6)은 BCG-induced lymphadenitis 환자 20명의 림프절 포매조직을 사용하여 두 가지의 서로 다른 PCR 방법을 사용하면 100%의 민감도를 얻을 수 있다고 보고하였고, Tebere 등10)11) 또한 Pan-Mycobacterium primer와 M. tuberculosis-specific probe를 이용한 PCR법을 발표하고 662례의 호흡기 검체를 대상으로 91.9%의 민감도와 99.8%의 특이도를 보고하였다. 그러나 이 방법들이 절제생검조직을 대상으로 한 것이어서 기존의 진단법을 대신할 수 있는 방법이라기 보다는 임상적 적용을 위한 예비실험이라고 보아야할 것이다.
저자들은 이번 연구에서 경부 결핵성 림프절염의 초기 진단 검사로서 시행하게 되는 세침흡인조직을 임상검체로 Tebere 등10)11)이 보고한 PCR법을 적용하였다. 임상적으로 결핵성 림프절염으로 진단된 17명 중 13명이 PCR 양성으로 76.4%의 민감도를 보였으며 비특이적 림프절염으로 진단된 12명 모두가 PCR음성으로 100%의 특이도를 보이고 있다. 특히 FNAC에서 단순 림프절염(benign lymphadenopathy)으로 진단된 9명 중 2명이 PCR양성으로, 이들에게서 절제생검을 시행한 후 결핵성 림프절염으로 진단하였다. 진단에 부적합한 검체(inadequate specimens)로 FNAC로 진단할 수 없어 절제생검을 시행한 3명 중 PCR 양성인 2명은 결핵성 림프절염으로 확인되었고, PCR 음성인 1명도 결핵성 림프절염으로 확인되었다. 이상으로 세침흡인물에서 결핵균 유전자를 PCR을 이용하여 확인하는 방법(76.4%, 13/17)이 FNAC 단독으로 사용하는 방법(52.9%, 9/17)보다 높은 민감도를 가지고 있다는 점을 알 수 있었다. 또한 세침흡인물이 진단적 가치가 없는 조직(inadequate specimen)일 경우에도 PCR을 이용하면 결핵균 DNA를 확인할 수 있어서 세침흡인을 다시 시행하거나 절제생검을 하지 않아도 되며, 위음성으로 인한 치료의 지연도 줄일 수 있을 것으로 생각된다. 더욱이 저자들이 사용한 PCR법의 특이도가 높고 세침흡인물을 대상으로한 이번 연구에서도 높은 수치를 보여(12/12, 100%), 위양성으로 인한 불필요한 치료가 드물 것으로 생각되며 임상적인 적용가능성도 높을 것으로 보여진다.
Andrew 등12)은 endemic area에서 결핵성 림프절염이 의심될 경우 먼저 FNAC를 시행하여 만약 M. tuberculosis에 대한 도말검사나 배양검사에서 양성이면 항결핵제를 투여하고, 세포병리검사상 결핵성 림프절염에 일치하는 경우에는 일단 항결핵 치료를 시행하면서 경과를 보고 절제생검을 시행하고, 만약 배양검사나 도말검사 모두 음성이고 세포병리검사에서도 특이소견을 보이지 않을 때에는 절제생검을 시행하여 진단할 것을 주장하였다. 여러 연구13)14)에서 이를 뒷받침하는 FNAC의 진단적 유용성이 보고되었으나, 다른 연구15)16)에서는 FNAC의 한계가 보고되어 이를 보완할 방법이 필요했다. Lau 등17)이 tuberculin skin test를 병용하여 90%의 민감도와 84%의 특이도를 보고하였으나, tuberculin skin test는 유병률이 높은 지역에서는 위양성이 많기 때문에 양성반응의 해석에 주의를 요한다. Kim 등18)은 파라핀 포매조직에서 시행한 세침흡인물에서 결핵균 유전자를 PCR로 증폭, 확인하는 방법을 세포병리검사와 비교하여 61.3%의 일치도를 확인하여, 세침흡인물에서 PCR로 결핵균 유전자를 확인하는 방법이 진단에 도움을 줄 수 있음을 시사하였다. 그러나, Kim 등18)은 PCR결과를 FN-AC 결과와 비교하여 보고하였는데, 이는 FNAC의 특이도나 민감도 등 진단적 척도가 기관마다 다르게 보고되고 있는 점을 감안할 때 한계가 있다고 사료된다.
다른 육아종성 질환, 또는 nontuberculous Mycobacterium(Mycobacterium other than tuberculous, MOTT)과의 감별은 FNAC의 또 다른 한계로 알려져 있다.19) 결핵의 유병율이 낮고 후천성 면역결핍증이 확산되어 있는 지역에서는 도말검사 양성일 경우 MOTT와의 감별이 필요하며, 이는 MOTT에 의한 림프절염이면 일반적인 항결핵제에 반응하지 않아 수술적 절제가 우선이기 때문이다.19)20) 이 경우 비록 항산균 도말검사에서 양성일지라도 배양검사에서 음성이면 균종의 감별은 할 수 없게 되어 항결핵 치료를 먼저 시행하더라도 적절한 치료를 했다고 할 수 없게 된다. 본 연구에서 사용된 PCR법은 pan-Mycobacterium primer를 이용하여 모든 Mycobacterium의 DNA를 증폭시키지만 M. tuberculosis-specific probe로 확인하기 때문에, MOTT의 DNA는 probe에 반응하지 않는다고 보고되었다.20) 때문에 이러한 PCR법이 MOTT는 물론, 다른 육아종성 질환과의 초기 감별진단에도 도움을 줄 수 있으리라 생각된다. 나아가 각각의 Mycobacterium에 특이한 probe를 개발하면 균종의 감별까지도 가능하리라 본다.
비록 저자들의 연구가 모든 환자를 대상으로 절제생검이나 배양검사를 시행하지는 않았지만, 일반적으로 임상에서 경부 결핵성 림프절염은 배양검사보다는 이학적소견, FNAC, 그리고 필요할 경우 절제생검으로 진단되고 치료됨을 감안하여, 이러한 진단적 접근법과 PCR에 의한 진단을 병행하여 MTb PCR의 진단적 유용성을 확인하였다는 점에서 의의가 있다고 본다.
결론
본 연구에서 저자들은 결핵성 림프절염이 의심되는 환자를 대상으로 기존의 진단법과 병행하여 세침흡인물에서 PCR을 시행하였다. 이를 통해 세침흡인 세포병리검사만으로 진단에 한계가 있는 여러 경우에 중합효소 연쇄반응이 임상적 진단과 일치하였음을 확인하고 이것의 임상적 적용가능성을 확인하였다. 아울러 높은 민감도(76.4%)와 특이도(100%)를 보이는 이 방법이 진단적 가치가 충분하다고 생각한다.
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