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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1999;42(4): 455-461. |
| Olfactory Mucosal Findings of Patients with Persistent Anosmia Following Endoscopic Sinus Surgery. |
| Hyo Jin Park, Joon Hwan Oh, Ji Hoon Park, Eun Jeong Ju, Heung Man Lee, Sang Hag Lee |
1Department of Otolaryngology, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University, Seoul, Korea.
2Department of Otorhinolaryngology-Head & Neck Surgery, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea.
3Department of Otolaryngology, Sun General Hospital, Taejeon, Korea. sanghag@ns.kumc.or.kr |
| 부비동 내시경 수술 후 지속적으로 무취증을 보인 환자들의 후점막 소견 |
| 박효진1 · 오준환2 · 박지훈2 · 주은정3 · 이흥만2 · 이상학2 |
| 성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 이비인후과학교실1;고려대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실2;대전선병원 이비인후과3; |
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| 주제어:
무취증ㆍMAP5ㆍ후점막ㆍ내시경수술. |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
The olfactory mucosa in patients with persistent anosmia after endoscopic sinus surgery were immunohistochemically examined by using antimicrotubule associated protein 5 (MAP 5) and further compared with normosmic patients after surgery.
PATIENTS AND METHODS: Sixty-three biopsy specimens were obtained from the olfactory region of 15 patients with persistent anosmia and 6 patients with normosmia following sinus surgery.
RESULTS:
Immuno-histochemical examination of all specimens with microtubule-associated protein 5 (MAP5) antisera demonstrated olfactory epithelium in 11 of 18 specimens from normosmic patients and in 12 of 45 samples from anosmic patients. There was a significant difference in the proportion of specimens containing olfactory epithelium between both patients. In normosmic pateints, most of the biopsy samples contained normal-appearing olfactory tissue.
However, two main patterns of histological findings were found in the olfactory mucosa of anosmic patients: First, the olfactory receptor cells were remarkably decreased in their number. Second, the orderly arrangement of cells characteristic of normal olfactory epithelia was lost, demonstrating degenerative appearance.
CONCLUSION:
These data suggest that olfactory epithelium can be degenerated even in chronic sinusitis and thereafter extensively replaced with respiratory epithelium, resulting in increased sampling error. Moreover, unimproved olfactory deficit following sinus surgery may be due to the abnormalities observed at the olfactory epithelium level. |
| Keywords:
AnosmiaㆍMAP5ㆍOlfactory muocsaㆍEndoscopic sinus surgery |
서론
광학 및 전자현미경 또는 면역조직화학법 등을 이용하여 후각이상을 동반하는 여러가지 질환에서 후점막의 조직검사가 시도되어왔다.1-5) 그 결과 질환에 따라 각각 특이한 후점막의 조직병리학적 소견이 관찰되었다. 이러한 결과들은 환자의 치료효과를 향상시키기 위한 원인과 치료지침을 제시하여왔다.
만성부비동염은 빈번하게 후각장애를 동반한다. 이런 종류의 후각소실은 점막부종에 의한 후열의 폐쇄로 냄새분자들이 후점막에 접촉하지 않아 발생한다고 알려져 있다. 또한 후점막의 생검을 이용한 조직학적 연구결과 만성비부비동염의 경우 후점막을 구성하는 후세포들은 거의 정상상태로 보존되어 있기 때문에 후각기능은 가역적이고, 만성염증의 경우 후세포에 유해한 영향을 끼치지 못한다고 알려져 있다.1)3) 따라서 부비동 내시경수술은 부비동염의 치료뿐만 아니라 비폐색을 호전시킴으로써 술후 후각이 정상으로 회복된다고 믿어지고있다. 그러나 실제 임상에서 보면 상당수의 환자에서는 부비동 내시경수술이나 최대한 장시간의 약물요법에도 불구하고 무취증이 남아있는 것을 볼 수 있다. 이와 같이 만성비부비동염의 경우 술후에도 회복이 안되는 후각장애는 실제적으로 여러 저자들에 의해 보고되고 있고 그 원인은 현재까지 확실하게 밝혀지지 않고있다.6-8)
따라서 본 연구는 부비동 내시경수술후 지속적으로 무취증을 가진 환자들에서 후점막의 조직병리학적인 소견을 관찰하여 술후 회복이 안되는 후각장애의 원인을 밝히고자 하였다.
대상 및 방법
1995년 9월부터 1996년 4월까지 만성부비동염으로 부비동 내시경수술을 받은 환자중 수술전 자각적, 타각적으로 무취증이 있는 39명을 대상으로 1998년 9월까지 최소 2년간 추적 조사하였다. 모든 환자들은 수술전 만성부비동염 및 다발성 비용을 가지고 있었으며(Friedman9) 분류 중 stage Ⅲ-Ⅳ) 수술후 3개월에서 6개월까지 macrolide계 항생제와 비분무 스테로이드로 치료하였다. 이 연구를 위하여 각 환자들은 자각적인 후각증상기록, 후각검사 및 술후 사골동 점막상태를 관찰하기 위하여 규칙적으로 내원하였다. 이 환자들 중 15명은 술후 관찰기간동안 육안적으로 정상 사골동과 정상 후열소견을 보였다. 그러나 지속적으로 자각적인 무취증을 호소하였고, 타각적 후각검사에서도 전혀 냄새를 맡지 못하는 무취증 소견을 보였으며 무취증이 생길 수 있는 다른 특이 질환에 대한 기왕력을 가지고 있지 않아 후점막의 생검이 시도되었다. 이 환자들은 남자 7명, 여자 8명으로, 연령분포는 24∼60세이고, 평균연령은 41.4세이었다.
조직소견에 대한 차이를 관찰하기 위하여 부비동 내시경수술후 타각적 후각검사에서 정상 후각(후각의 평균 인지역치가 1.0 이상)으로 회복된 6명을 이 연구에 포함시켰고, 표본의 대조군으로 사용하였다(Table 1). 정상 후각을 보이는 환자 6명에서도 후점막의 육안적소견은 정상이었다. 육안적으로 후열의 점막이 부종성 소견을 보이거나 후점막생검을 거부한 18명의 환자는 후각증상에 관계없이 이 분석에서 제외시켰다. 모든 생검조직은 환자의 동의하에 얻었고, 이 연구는 고려대학교 의학연구 심의회의 지도에 따랐다.
후각검사(Olfactory testing)
타각적 후각검사는 후각역치-인지검사(T & T olfactometry)로 시행하였다. T & T 후각검사는 다음과 같은 5가지 방향제로 구성되어 있다. 즉, β-phenylethylalchol, methylcyclopentenolone, isovaleric acid, γ-unde-calactone, skatole로 구성되어 있으며, methylcyclop-entenolone을 제외한 각 방향제는 8개의 농도로, methylcyclopentenolone은 연속적인 10배의 희석으로 7개의 농도로 되어있다.
후점막의 생검법 및 면역조직화학적 관찰방법
모든 예에서 사판(cribriform plate)을 직접 관찰하기 위하여 장비경을 비중격과 중비갑개사이로 삽입한 후 현미경 혹은 내시경으로 후열점막을 관찰하였다. 후점막이라고 추측되는 부위를 sickle knife를 사용하여 절개한 뒤, 골조직 아래로부터 박리하여 들어 올렸다. 그 후 작은 Blakesley forceps으로 점막을 채취하였다. 각각의 환자에서 3조각의 표본을 좌측 비중격의 배내(dorsomedial)부위와 배후(dorsoposterior)부위, 후열과 인접한 부위에 있는 상비갑개의 배내부위에서 채취하였다. 채취한 모든 점막은 즉시 Zamboni 용액에서 24시간동안 고정하였고, 30% sucrose 용액에서 수세한 후 OCT compound(Tissue Tek, Miles Sc-ientic, Naperville, USA)에 포매하였다. 각 블록은 12 μm 두께로 연속적인 냉동절편을 만든 후 Poly-L-Lysine으로 피복된 유리슬라이드위에 부착시킨 후 hematoxylin & eosin으로 염색하였다. 표본내의 후각상피를 확인하기 위하여 연속절편 중 매 2장마다 1장을 MAP5 항혈청(microtuble-associated protein 5 antisera, Sigma, USA)으로 면역염색하였다. 면역조직화학적 방법은 Avidin-biot-in peroxidase 방법을 사용하였고, 반응된 표본은 diam-inobenzidine으로 발색반응을 시켰다.
결과
본 연구에 사용된 모든 표본은 총63개로 이 중 26개에서 후점막조직이나 혹은 호흡점막을 포함한 후점막 조직이 발견되었다. 술후 정상으로 회복한 예에서 후점막은 61%에서 발견되었고, 무취증 환자의 표본중에서는 27%에서 발견되었다. 정상후각으로 회복된 환자와 무취증환자의 표본에서 후각상피를 얻을 수 있는 확률은 두 집단에서 유의한 차이를 보였으며 그 확률은 정상 후각을 보이는 군에서 더 높게 나타났다(Z＝2.5034, p<0.05)(Table 1).
정상후각 환자의 후점막소견
Hematoxylin & eosin 염색한 조직절편 중 5명의 환자(1, 3, 4, 5, 6번 예)에서 발견된 후상피는 충분히 두꺼웠고, 지지세포, 후세포, 기저세포의 기본적인 세포배열이 잘 유지되고 있었다. 상피의 중간부분에서는 많은 수의 후세포가 고배율하에서 관찰되었다. H & E 염색을 이용한 표본보다 MAP5로 면역염색한 표본에서 후상피의 분포를 더 정확하게 관찰할 수 있었으며 4번 예에서 채취한 2개의 표본에서는 순수한 후점막만이 발견되었다. 많은 수의 MAP5-양성반응 후세포가 상피에서 관찰되었고, 점막고유층에 신경속이 보존되어 있었다(Fig. 1). 4명의 환자(1, 3, 5, 6번 예)로부터 채취한 조직에서는 호흡상피가 후점막내에 혼합되어 관찰되었다. 이러한 표본을 면역조직화학법으로 염색한 결과 후상피에서는 MAP5에 양성반응을 보여주는 다층의 후세포가 관찰됨으로써 호흡상피와 후상피사이에 정확한 이행부위가 구별되었다(Fig. 2). 2번 예에서 한 표본에 두가지 형태의 후세포가 관찰되었다. 대부분의 조직절편에서는 많은 수의 수용세포가 정상적인 세포배열을 보이는 반면, 표본의 일부에서 후세포가 부분적으로 혹은 완전히 소실된 상태로 관찰되었다(Fig. 3).
무취증환자에서 후점막소견
6명의 환자에서 얻은 18개의 표본에서 후상피는 관찰되지 않았다. 이 표본 중 17번 예에서 얻은 생검표본은 상피조직의 편평이형성화(squamous metaplasia)를 보여주고 있었다(Fig. 4). 무취증 환자에서 얻은 다른 27개의 표본 중 13개에서는 호흡상피만이 관찰되었다.
나머지 표본에서는 후상피가 생검표본에서 확실히 보이더라도, 정상 후상피에서 특징적으로 관찰되는 규칙적인 세포배열이 비정상적으로 다양한 형태를 보이고 있었다. 5명의 환자(7, 8, 9, 19, 21번 예)에서 각각 얻은 세개의 표본중 단 한개의 표본에서만 약간의 후각상피세포를 포함하고 있었고, 넓게 분포된 호흡상피속에서 소수의 후세포만이 발견되었다(Fig. 5).
3명의 환자(11, 15, 20번 예)에서 얻은 후상피는 전반적으로 위축되어 있거나 얇았으며, MAP5항체를 이용한 면역조직화학 검사결과 후세포가 완전히 소실되어 지지세포와 기저세포로만 구성되어 있는 양상을 보여주었고, 극히 일부에서 적은 수의 후세포가 존재하고 있었으며, 퇴화되는 과정으로 보이는 조직학적 형태를 띠고 있었다(Fig. 6). 14번 예에서는 상피는 정상상피의 2/3정도로, 후상피는 대부분 지지세포와 기저세포로 구성되어 있었고, 점막내에 후세포가 저밀도로 산재해 있었다.
고찰
본 연구의 결과는 부비동 내시경수술 후에 무취증을 지속적으로 호소하는 환자들의 경우 후점막에 조직학적인 변화가 있다는 증거를 제시한다. 조직학적 변화는 아래와 같이 요약된다. 첫째, 충분히 분화한 성숙후세포의 수는 후점막내에서 호흡세포로 대체됨으로 현저하게 감소하였다. 둘째, 모든 환자에 있어서 퇴화된 정도가 동일하지는 않지만, 정상 후상피의 특징인 세포의 규칙적인 배열은 관찰되지 않았다. 이러한 연구결과는 부비동수술후 지속적인 무취증을 호소하는 환자의 후점막의 조직학적 변화 및 소견에 관한 첫번째 연구이다.
일반적으로 인체의 후점막은 비중격 상부 10 mm, 사상판 하부 및 상비갑개 내측벽 부위에 분포한다고 생각되어진다. 본 연구에서도 후점막이 존재한다고 생각되는 가상지역에서 조직생검이 시행되었음에도 불구하고 술후 정상후각을 가진 환자로부터 채취한 표본의 61%에서만 후상피가 발견되었다. 후점막생검을 시행하였을 때 후세포를 채취할 수 있는 확률에 대한 결과가 1994년 Lanza10)와 1998년 Feron11)에 의해 보고되었는데 본 연구결과와 유사하였다. Feron11)은 더 나가서 후점막을 채취할 수 있는 확률이 높은 곳은 비중격과 후열의 뒷부분이며 약73∼76%에서 얻어진다고 하고있다. 이와 같이 정상 후각을 가지고 있는 성인에서 조직생검상 후세포를 채취할 확률이 저조한 이유는 성인이 되면서 후점막이 퇴화되면서 호흡상피로 대체되어 일어나는 현상이라고 유추된다. 다른 조직학적 연구들 역시 후점막의 연령에 따른 조직학적 변화에 대한 결과를 보여주고있다. 예를 들면 Nassen12)은 태아의 경우 후점막과 호흡점막이 이루는 경계선이 확실하나 이 경계선은 태생초기가 되면 요철모양을 띠기 시작한다고 하였다. Paik 등13)은 나이가 증가함에 따라 조직생검상 후세포를 얻을 확률은 감소하고 후점막은 점차적으로 호흡상피로 대체된다고 하였다.
본 연구에서 부비동수술을 받았음에도 불구하고 지속적인 무취증을 가진 환자들에서는 정상후각을 나타내는 환자에 비하여 후상피를 얻을 수 있는 확률은 27%로 감소되었다. 또한 5명의 무취증 환자에서 각각 얻은 세개의 표본 중 단 한개의 표본에서만 소수의 후세포가 발견되었다. 이러한 결과는 모든 표본을 연속절편을 만들어 관찰함으로써 알 수 있었는데, 대부분의 조직에서는 넓게 분포된 호흡상피만이 발견되었고 극히 일부의 절편에서만 몇개의 후세포가 발견되었다. Feron 등11)은 비점막 질환을 가진 경우와 정상인에서 얻은 후상피생검의 성공율을 측정하였는데, 질환을 가진 집단이 건강한 성인 집단보다 후세포를 채취하는데 실패율이 높았고, 특히 비용이 있을 때 순수한 후점막이 차지하는 면적비는 실질적으로 감소하였다는 것을 보여주었다. 이러한 결과들을 종합하여 보면 부비동수술후 지속적인 무취증이 있는 환자의 경우 후점막이라고 예상되는 부위에는 후세포보다는 더 많은 수의 호흡상피들이 존재하고 있다고 가정된다. 더나가서 본 연구의 대상이 된 다른 무취증 환자에서 후상피의 편평이형성화를 보이는 조직소견과 심한 퇴화를 보이는 후세포가 관찰되었는데, 이런 소견은 주로 두부외상이나 바이러스 감염에 의해 유발된 무취증 환자의 후상피에서 빈번하게 관찰된다.1)3)5) 한편 인체 후세포는 재생능력을 가지고 있다고 믿어진다.14) 그러나 후세포의 재생이 후세포의 퇴화후에도 일어나는지는 확실하지 않다. 오히려 퇴화된 후세포는 호흡점막에 의하여 대치된다고 하는 연구결과가 보고되었다. Yamagishi 등15)은 여러가지 원인으로 손상된 후세포의 체계적인 변성과정을 서술하였고 모든 상피는 기저세포에서 분화된 편평상피에 의하여 대체된다고 보고하였다. Jafek 등14)은 바이러스 감염후 무취증이 생긴 환자에서 생검을 시행하였는데, 무취증 환자의 후점막부위가 정상인에 비하여 더 많은 호흡상피를 포함하고 있었다고 하였다. 이 결과들을 종합하면 만성부비동염에서 손상된 후세포는 호흡상피 이형성화가 발생하면 치유과정 동안에 이론적으로 호흡상피에 의해 대체될 수 있을지도 모른다. 이러한 병리조직학적 소견은 술후 후각이 정상적으로 회복되지 않는 환자들의 경우 후각의 소실에 대한 기전을 설명할 수 있다고 생각된다.
기존의 연구에 의하면 만성부비동염 환자의 일부에서 부비동 내시경수술후 후각인지 역치는 수술전보다 악화되던지 혹은 개선되지 않는다고 하였다.6-8) 이런 종류의 후각장애를 설명할 수 있는 근본기전은 잘 알려져 있지 않으나 점막의 부종으로 인한 후열의 폐쇄로 후각분자가 후세포와 접촉하지 못하기 때문인 것으로 추정하고 있다. Downey6)는 술후 사골동에 잔존하는 점막질환이 후상피부위의 점막폐쇄와 연관되어 지속적인 술후 무취증을 일으킨다고 하였다. 이러한 관점을 중요시한 Klosseck 등17)은 후열부점막의 지속적인 부종과 이 부위에서 재발하는 비용을 방지하기 위하여 수술시 중비갑개 내측부위의 병변을 조작할 때 보다 세심한 주의가 필요하다고 하였다. Min 등7)은 술후 후각장애는 후열부위의 술후 부종, 육아종, 가피조직, 재발된 비용이 관계될 수 있다고 하였다. 그러나 본 연구의 결과에 의하면 후각상피의 변성화와 더 관계된다고 생각된다. 오랜 기간동안 만성부비동염을 앓은 환자의 후점막은 현재까지 밝혀지지 않은 다양한 원인에 의해 파괴되어 질 수 있다. 그 가능성은 다음과 같이 만성비부비동염에서 분비되는 여러가지 독성염증물질에 의해 지속적인 상피손상, 혹은 만성비부비동염에 바이러스 감염이 동반되는 경우 비가역적인 후세포의 손상이 초래되고, 영구적인 후각 장애에 이르게 될 수 있다고 생각된다. Jafek18)은 내시경수술시 모든 사골세포를 깨끗하게 하기위해 과감한 시도를 하는 동안 후신경이 손상을 받을 가능성이 있다고 제시하고 있다.
결론
내시경을 이용한 부비동수술은 만성비부비동염과 관련된 증상을 호전시키는데 있어 매우 높은 효과를 보여오고있다. 그러나 술후 무취증 혹은 후각저하증이 발생하는 기전은 충분히 밝혀지지 않고있다. 본 연구는 술후 정상회복이 안되는 후각의 경우 후점막에서 발생되는 후세포의 퇴화로 인하여 유발된다는 결과를 제시한다. 더나가서 후점막의 생검이 부비동염 수술시에 하여진다면 술후 후각의 회복에 대한 예후를 판정하는데 도움이 된다고 생각된다.
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