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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1999;42(12): 1497-1500. |
| Effect of Panax Ginseng Saponin on Salicylate Ototoxicity in Guinea Pigs. |
| Jae Woong Chang, Gwang Cheol Sin, O Young Lee, Boo Hyun Nam, Chan Il Park |
| Department of Otolaryngology, College of Medicine, Chungnam National University, Taejon, Korea. |
| 홍삼에서 추출한 Saponin이 Salicylate 이독성에 미치는 영향 |
| 장재웅 · 신광철 · 이오영 · 남부현 · 박찬일 |
| 충남대학교 의과대학 이비인후과학교실 |
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| 주제어:
Salicylateㆍ이독성ㆍSaponin. |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Large doses or long-term use of salicylate may cause reversible tinnitus and hearing loss.
The exact cause of salicylate ototoxicity in unknown.
Decreased cochlear blood flow following reversible biochemical changes in the cochlea seems to play an important role in salicylate ototoxicity. Protopanaxatriol and protopanaxadiol saponin of the Panax ginseng are known to have a vasodilatory effect. We investigated the effect of Panax ginseng saponin on salicylate induced hearing loss in guinea pigs.
MATERIALS AND METHODS:
Guinea pigs were divided into two groups. The control group was injected with salicylate (300 mg/kg, IM) and the experimental group was pretreated with Panax ginseng saponin (100 mg/kg, IP) before salicylate injection. ABR threshold was measured hourly after salicylate injection.
RESULTS:
The control group showed a maximal hearing loss (20+/-3.54 dBnHL) in 3 hours after the salicylate injection.
Comparing with the control group, the experimental group revealed a significantly different maximal hearing loss (5+/-3.54 dBnHL).
CONCLUSION:
These results suggest that the protopanaxatriol and protopanaxadiol saponin of the Panax ginseng can attenuate salicylate induced hearing loss. |
| Keywords:
SalicylateㆍOtotoxicityㆍSaponin |
서론
Salicylate는 오늘날 세계적으로 가장 많이 사용되고 있는 약제중의 하나로 과량 투여시 가역적인 이명과 청력장애를 보인다. 그동안 salicylate 이독성에 대한 많은 연구들이 수행되어 왔지만, salicylate 이독성의 기전은 아직까지 명확하지 않다. 많은 연구들에서 와우의 영구적인 형태적 변화를 발견할 수 없었고, salicylate 이독성이 가역적이라는 특성 때문에 와우의 일시적인 생리, 생화학적 변화에 의한 와우 혈류의 감소가 중요한 역할을 할 것으로 생각된다.1-3)
Saponin은 다양한 구성성분(ginsenoside)들로 이루어진 복합체로 현재까지 각각의 약물학적 특성, 작용기전, 효과 등에 대하여 명확하게 규명되지는 않았지만, 고려인삼의 구성성분인 protopanaxadiol(PD) saponin, protopanaxatriol(PT) saponin은 혈관 수축반응에 관여하는 세포내 칼슘유입과 세포막의 칼슘결합력을 억제하는 기전에 의해 혈관 이완작용을 갖는 것으로 알려져 있다.4)5) 저자들은 PD saponin, PT saponin을 함유한 홍삼 saponin이 salicylate 이독성의 경감에 효과를 미칠 수 있을 것이라는 가설하에 본 실험을 시행하였다.
재료 및 방법
실험동물로는 이경검사상 정상고막을 가지며 청성뇌간유발반응(ABR) 검사상 정상소견을 보인 200∼350 gm의 기니픽 10마리를 암수 구별없이 사용하였고 이들을 각각 5마리씩 2군으로 나누었다.
마취는 ketamine hydrochloride 50 mg/kg를 근육주사하였으며 필요시마다 25 mg/kg를 추가로 주사하였다. Saponin은 Protopanaxadiol(PD) saponin, Protopanaxatriol(PT) saponin을 함유한 crude saponin(Korea Ginseng Tobacco Research Institute)을 사용하였으며 이들의 조성비는 PD/PT＝1.55였다. Salicylate는 lysine salicylate(아스피린 리신(r), 영진약품 Co.)를 사용하였다.
Salicylate만을 단독 투여한 5마리의 기니픽을 대조군으로 하였고 이들에게는 각각 salicylate 300 mg/kg을 근육주사하였다. Salicylate를 투여하기 전 saponin으로 전처치한 5마리의 기니픽을 실험군으로 분류하였고, 이들에게는 각각 saponin 100 mg/kg을 복강내 주사하고, 30분 후에 salicylate 300 mg/kg를 근육주사하였다. Salicylate 투여 직전에 ABR역치를 측정하여 기준역치로 삼았고, salicylate 투여후 매 1시간마다 ABR역치를 측정하였다(Fig. 1).
ABR 측정은 방음실(IAC1603A-CT) 안에서 Cadwell사의 Quantum 84를 사용하였고, 음자극은 insert earphone을 통하여 rarefaction phase의 broad band click음(100∼3000 Hz)을 11.29 Hz로 주었다. 검사중 기니픽의 직장 체온은 37℃ 이상, 심박동수는 분당 210회에서 270회로 유지하였다.
수집된 자료는 PC-SAS V6.12 중 ANOVA를 이용한 반복 측정 분산분석을 시행하여 통계처리하였다.
결과
Salicylate를 단독 투여한 대조군에서 ABR역치는 salicylate 투여후 1시간부터 역치가 상승하여 3시간 후에 최대 역치상승을 보였고, 6∼7시간 만에 전례에서 기준역치로 회복되었다(Table 1).
Saponin으로 전처치한 실험군에서 saponin을 투여하기전에 측정한 ABR역치와 salicylate를 투여하기전에 측정한 기준역치는 차이가 없었다. 실험군에서는 salicylate를 투여한 후 1시간부터 역치가 상승하여 2∼4시간에 최대 역치상승을 보였으며, 6∼7시간 만에 전례에서 기준역치로 회복되었다(Table 2). 두 군간의 통계학적 분석에서 saponin으로 전처치한 실험군은 salicylate를 단독 투여한 대조군과 비교하여 salicylate 투여후 3시간과 4시간에 유의한 감소를 보였다(p<0.05)(Fig. 2).
고찰
Salicylate는 소염작용, 진통작용, 해열작용, 항혈소판작용 등의 약리작용이 있어 임상에서 널리 쓰이는 약물로 고용량이나 장기간의 투여시 가역적인 이명과 경도 내지 중등도의 청력감소를 유발할 수 있다.6)
Salicylate는 전신 투여후 1시간 이내에 와우의 외유모세포 주변과 나선신경절세포 주변에 분포하며 어느 특정부위에 축적되지는 않는다. 실험동물에서 투여경로에 따라 차이가 있지만 복강내 주사한 경우 2∼4시간만에 외임프액에서 최고 농도를 보인다.7) 본 실험에서도 salicylate 투여 3시간 후에 최대 청력 역치상승을 볼 수 있었다.
Salicylate의 이독성에 대한 기전은 아직 명확하게 밝혀지지는 않았으나 다양한 인자들이 관여하는 것 같으며, 와우의 형태학적 변화보다는 와우내의 생리, 생화학적인 변화에 의한 혈류 감소가 중요한 기전으로 작용할 것으로 생각된다.1-3)
Malotte등,8) Jung등9)은 sodium salicylate를 전신적으로 투여하거나 정원창막에 유치한 뒤 microsphere injection technique 또는 laser doppler를 이용하여 와우혈류가 현저하게 감소함을 관찰하였다. Cazals등 10)은 salicylate를 복강내 주사하였을 때 외임프액에서 catecholamine 특히 norepinephrine이 증가함을 관찰하였고, norepinephrine의 길항제인 raubasine dihydroergocristine의 투여로 salicylate에 의한 청력손실을 경감시킬 수 있었고, 강력한 교감신경흥분 촉진제인 metaraminol의 투여로 청력 손실이 심해지는 것으로 보아 salicylate는 교감신경계의 지배를 받는 와우의 혈액공급에 영향을 주는 것으로 추정하였다.
Jung등11)12)은 arachidonic acid 대사과정에서 cyclooxygenase 억제제인 salicylate가 외임프액에서 혈관확장작용을 갖는 prostaglandin(PG)의 농도를 감소시키고 혈관수축작용을 갖는 leukotriene(LT)의 농도를 증가시킨다고 하였다. 그리고 LT를 정원창막에 유치하였을때 salicylate 이독성과 같은 청력손실을 유발시킬 수 있으며, LT차단제로 전처치하여 salicylate에 의한 와우혈류의 감소를 방지할 수 있다고 하였다.9) Arruda등13)은 salicylate 이독성에서 LT차단제가 와우 외유모세포의 기능을 간접적으로 반영하는 유발이음향방사에 유의한 차이를 보였다고 보고하였다. Lee 등14)은 혈관이완 등의 혈류조절작용을 갖는 은행잎 추출물(Egb 761)이 salicylate에 의한 청력역치의 상승을 유의하게 방지한다고 보고하였다. 한편 Puel15)등은 salicylate 보다 강한 cyclooxygenase 억제제인 mefenamic acid와 meclofenamic acid는 청력에 영향을 미치지 못하므로 salicylate에 의한 청력손실은 cyclooxygenase 활성억제를 통한 와우내 PG와 LT 농도의 변화에만 의하지 않는다는 상반된 주장을 하였다.
Saponin은 주로 식물에 광범위하게 분포되어 있는 배당체(glycoside)로 비당부분의 구조에 따라 분류되는데, 홍삼 saponin은 거의 dammarane계 saponin으로 PD saponin과 PT saponin을 포함한다. 각각의 saponin은 다양한 ginsenoside를 함유하며 최근 연구는 이들에 대한 작용기전과 효과에 대하여 연구되고 있다.4) 1980년 Lee 등5)은 고려인삼에서 추출한 saponin이 실험동물에서 epinephrine으로 유도된 혈관수축 반응에 대하여 억제작용을 갖는다고 하였고, 이는 혈관수축에 관여하는 칼슘이온의 세포내유입과 세포막의 칼슘결합력이 억제되기 때문이라고 하였다. Chang등16)은 PT와 PD를 함유한 고려인삼 saponin이 실험동물의 관상동맥에서 세포내 칼슘유리의 억제와 수용체작동성 칼슘통로를 통한 칼슘유입의 억제에 의한 혈관이완작용을 갖는다고 보고하였다. Kaneko등17)은 PT saponin에 주로 함유되어 있는 ginsenoside중 G-Rg1은 칼슘길항제로 혈관확장작용을 갖는다고 하였고, G-Rb1과 G-R0는 칼슘과 norepinephrine 유도에 의한 혈관수축에 길항적으로 작용한다고 하였다. 본 실험에 이용된 saponin은 G-Rb1, -Rb2, -Rc, -Rd, -Re, -Rf, -Rg1 등 다양한 ginsenoside를 함유하고 있으며 이들중 주로 G-Rb1, G-Rb2가 세포내 칼슘유리의 억제와 세포막의 칼슘결합력의 억제에 의한 혈관이완작용을 갖는 것으로 알려져 있다.4)
저자들은 salicylate의 약리작용에 의한 내이액의 생화학적 변화가 와우의 가역적인 허혈상태를 일으켜 이독성을 초래한다면, 홍삼에서 추출한 saponin의 혈관이완작용이 이를 억제할 수 있을 것이라는 가정하에 본 실험을 시도하였다. 본 실험의 결과 기니픽에 salicylate를 투여한 후 청력역치의 가역적인 상승을 관찰할 수 있었고, 홍삼에서 추출한 saponin을 전처치한 실험군에서는 salicylate에 의한 청력손실을 유의하게 감소시켰다. 그러나 홍삼에서 추출한 saponin은 여러 가지 ginsenoside의 혼합물질이므로 약물동태학적인 평가가 어려워 다양한 투여용량과 투여 시기에 따른 실험이 계속되어야 하며 ginsenoside 각각에 의한 실험이 이루어져야 할 것이다.
결론
혈관이완작용을 갖는 PT saponin과 PD saponin을 포함한 홍삼 saponin이 salicylate에 의한 청력손실에 미치는 영향을 관찰하기 위하여 기니픽에서 salicylate(300 mg/kg)를 단독 주사한 군과 saponin(100 mg/kg)으로 전처치한 후 salicylate(300 mg/kg)를 주사한 군에서 ABR로 청력역치의 변화를 측정하였다.
Salicylate를 단독 투여한 대조군에서는 투여 1시간 후부터 역치 상승을 보이기 시작하여 3시간 후 최대 역치 상승을 보였고, 투여후 6∼7시간 안에 기준역치로 회복되었다.
Saponin을 복강내 주사한 후 salicylate를 주사한 실험군에서는 salicylate 투여후 2∼4시간에서 청력 손실을 최대로 보였지만, 3시간과 4시간에서의 역치 감소가 salicylate 단독 투여군에 비해 통계적으로 유의한 차이를 보였다.
이상의 결과로 기니픽에서 PT saponin과 PD saponin을 함유한 홍삼 saponin은 salicylate에 의한 청성뇌간유발반응 역치 상승을 유의하게 감소시킨다는 사실을 알 수 있었다.
REFERENCES
1) Boettcher FA, Salvi RJ. Salicylate ototoxicity: Review and synthesis. Am J Otolaryngol 1991;12:33-47.
2) Jung TTK, Rhee CK, Lee CS. Ototoxicity of salicylate, nonsteroidal antiinflammatory drugs, and quinine. Otolaryngol Clin North Am 1993;26:791-810.
3) Kim SY, Noh KT. Acute effect of salicylate on concentrations of catecholamine in the perilymph. Korean J Otolaryngol 1992;35:847-61.
4) Nam KY. Composition and pharmacokinetics of Panax ginseng. 1st ed. Taejon: Korean Ginseng Research Press;1996.
5) Lee KS. Effect of ginseng saponin of the vascular smooth muscle. Proceedings of the 3rd International Ginseng Symposium;1980. p.71-6.
6) McEvoy GK, Litvak K, Welsh OH. AHFS In: Drug information. 35th ed. American Society of Hospital Pharmacists Inc.;1993. p.1119-31.
7) Boettcher FA, Bancroft BR, Salvi RJ. Concentration of salicylate in serum and perilymph of chinchilla. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116:681-4.
8) Malotte M, Jung TTK, Miller SK. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on cochlear blood flow. Otolaryngol Head Neck Surg 1990;103 :187.
9) Jung TTK, Hwang AL, Miller SK. Effect of leukotriene inhibitor on cochlear blood flow in salicylate ototoxicity. Acta Otolaryngol (Stock) 1995;115 :251-4.
10) Cazals Y, Li XQ, Auroussear C, Didier A. Acute effects of noradrenalin related vasoactive agents on the ototoxicity of aspirin: An experimental study in the guinea pig. Hear Res 1988;36:89-96.
11) Jung TTK, Miller SK, Rozehnal S. Effect of round window membrane application of salicylate and indomethacin on hearing and levels of arachidonic acid metabolites in perilymph. Acta Otolaryngol (Stockh) 1992;493(suppl):81-7.
12) Jung TTK, Park YM, Miller SK. Effect of exogenous arachidonic acid metabolites applied on round window membraine on hearing and their levels in the perilymph. Acta Otolaryngol (Stockh) 1992;493(suppl):171-6.
13) Arruda J, Jung TTK, McGann DG. Effect of leukotriene inhibitor on otoacoustic emission in salicylate ototoxicity. Am J Otol 1996;17:787-92.
14) Lee MH, Nam BH, Park CI. An effect of ginko extract on salicylate ototoxicity in guinea pigs. Korean J Otolaryngol 1997;40:970-5.
15) Peul JL, Bobbin RP, Fallon M. Salicylate, meclofenomate, and quinine on cochlear potentials. Otolaryngol Head Neck Surg 1990;102:66-73.
16) Chang SJ, Suh JS, Jeon BH. Vasorelaxing effect by protopanaxatriol and protopanaxadiol of Panax ginseng in the pig coronary artery. Korean J Ginseng Sci 1994;18:95-101.
17) Kaneko H, Nakanishi K, Murakami A. The acute effect of massive dose of red ginseng on healthy adults under the condition of cold stress. Proceeding of the Korean-Japan Ginseng Symposium;1996. p.22-33.
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