Address for correspondence : Chan Hum Park, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology, Chuncheon Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 77 Sakju-ro, Chuncheon 200-704, Korea
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서론

선천성 기형이나 외상, 화상 및 암 절제 후에 생긴 결손부위를 복원시키기 위한 안면 성형 및 재건수술은 자신의 조직을 이용한 자가이식법(autografts), 타인의 조직을 이용한 동종이식법(allografts), 그리고 동물의 조직을 이용한 타종이식법(xenografts)을 포함하는 외과적 이식법이 일반적으로 사용된다. 이들 중에서 환자 본인의 자가 조직을 이용하는 자가이식법이 가장 이상적인 치료라 할 수 있으나, 자가조직을 이용하므로 공여부에 또 다른 조직 손상을 남기게 되며, 결손 부위가 큰 경우 자가조직만으로 재건하기가 어렵다는 한계를 가지고 있다. 또한, 이를 피하기 위해 이종이식이나 타종이식을 시도하기도 하지만 면역거부반응, 면역억제제의 부작용이나 병원체의 전달 등과 같은 한계점을 지니고 있다.
그러나, 최근 조직공학(tissue engineering) 및 재생의학(regenerative medicine)의 발전은 천연 및 인공 생체재료(biomaterials)를 이용하여 공여부 손상을 최소화하면서 원하는 조직을 형태적, 기능적으로 복원시킬 수 있는 가능성을 보여주고 있으며, 대체제로서의 조직 부족 등에 따른 안면 성형 및 재건수술의 한계를 극복할 수 있는 이상적인 방안으로 주목받고 있다. 생체재료란 조직의 생체 기능을 대체하기 위하여 사용되는 물질로서, 체내에서 간헐적 혹은 지속적으로 주위 조직과 직접 접촉하며, 동시에 체액에 직접 노출되는 물질을 의미한다. 현재까지 다양한 생체재료를 이용하여 인공피부,¹⁾ 인공혈관,²⁾ 인공요도,³⁾ 인공방광,⁴⁾ 인공연골,⁵⁾ 인공뼈 등⁶⁾이 조직공학적 방법으로 제조되어 성공적으로 임상에 적용되고 있으며, 이외 여러 조직과 장기에 대한 연구가 활발하게 진행 중에 있다.
그러므로, 본 종설에서는 안면 성형 및 재건수술의 조직공학적 접근에 사용되는 생체재료의 특성 및 종류, 그리고 개발에 관한 연구성과에 대해 고찰해보고자 한다.

생체재료의 특성

생체재료란 생체에 직접 접촉하고 있는 재료라는 뜻에서 유래되었으며, 인체에 유해한 영향을 미치지 않고 인체와 밀접하게 접촉되어 사용되는 물질로 정의할 수 있다. 따라서, 생체재료로서 요구되는 필수불가결한 조건은 다음과 같다. 첫째, 생체안정성(biostability)으로 이는 발열반응, 염증반응, 면역반응, 세포독성 및 발암성 등과 같은 부작용이 생체 내에서 초래되지 않는 것을 의미한다. 둘째로, 생체조직이 기계적(mechanical), 용적(volumetric), 생화학적(biochemical)으로 주위 조직과 융화를 이루는 생체적합성(biocompatibility)을 고려해야 하며, 마지막으로, 생체조직과 화학적 결합을 통한 일체화를 이룰 수 있는 계면친화성(interfacial-compatibility)이 있어야 한다.
일반적으로 의료용으로 사용되는 생체재료는 인체와 접촉하는 정도에 따라 1급은 인체와 직접 접촉하지 않거나 접촉하더라도 체액조성에 변화를 주지 않는 것, 2급은 간헐적 또는 24시간 이내의 단기간 접촉하는 것, 3급은 인체 내에 삽입되어 지속적으로 조직과 접촉하는 것으로 구분하고 있다. 이 중에서 3급 생체재료는 이식재이기 때문에 인체에 대하여 완전한 안전성이 보장되어야 하며, 이는 주변 조직과의 생물학적 반응형태에 따라 이식 후 면역반응을 일으키지 않으면서 형태와 구조를 유지하는 생체불활성(bioinert), 주위조직과 직접 결합하여 생물학적 기능을 제공하는 생체활성(bioactive), 체내에서 서서히 분해되어 궁극적으로 전부 사라지고 자가조직으로 치환되는 생분해성(biodegradable)으로 구분할 수 있다. 특히, 생분해성 생체재료는 생체 내에서 일정한 기능을 다한 후 소멸되므로 별도의 제거 수술이 필요 없고 비분해성 생체재료의 고질적 문제인 이물질 반응을 방지할 수 있다. 따라서 이러한 생분해성 생체재료를 이용하여 흡수성 봉합사, 조직 접착제, 골 접합재제, 약물 전달체 등이 개발되어왔고, 최근에는 생분해성 고분자 생체재료에 세포를 배양하여 인체의 조직과 장기를 재생하는 조직공학 연구가 활발히 이루어지고 있다.

생체재료의 분류

생체재료는 재료의 원천에 따라 기본적으로 천연재료와 인공재료로 분류되며, 천연재료는 천연 고분자 재료, 인공배양 세포, 인공보존 조직, 그리고 인공재료는 무기 재료 및 유기 재료로 구분된다. 무기 재료는 다시 금속 재료 및 세라믹 재료로 나누어지며, 유기 재료는 합성 고분자 재료를 의미한다. 이러한 재료들 중 천연 고분자 재료와 합성 고분자를 포함하는 생분해성 고분자(biodegradable polymers) 재료는 생체 내에서 단순 가수분해나 효소의 작용으로 분해 소멸되는 고분자로, 이는 생체 내에서 일정한 기능을 다한 후 소멸되므로 별도의 제거 수술이 필요 없고, 비분해성 고분자의 근본적인 문제점인 이물 반응을 방지할 수 있는 장점을 지닌다. 고분자(polymer)는 분자량이 일반적으로 100000 이상인 생체재료이며, 이식 후 생체와의 적합성 측면에서 혈액 적합성 고분자(blood-compatible polymeric materials)와 조직 적합성 고분자(cell and tissue-compatible polymeric materials)로 구분하기도 하며, 이는 인체 내에서 혈전 형성을 최소화할 수 있는 표면을 지닌 재료를 혈액적합성으로, 인체 내에서 주변조직과 친화성을 가지며 거부반응을 나타내지 않는 표면을 지닌 재료를 조직적합성으로 분류한다.
천연 고분자는 천연 물질, 동물, 인체에서 유래한 고분자로서 매우 우수한 생체 적합성을 갖고 있다. 따라서 천연 고분자로 제작된 지지체(scaffold)는 생체 이식 후 염증 반응이 적을 뿐만 아니라, 뛰어난 생체적합성과 생분해성을 보여 이상적인 조직공학용 지지체의 재료로 평가받고 있다. 조직공학에 사용되는 천연 고분자로는 콜라겐(collagen), 실크 피브로인(silk fibroin), 알부민(albumin), 아미노산[poly(amino acid)]등 단백질과 단백질을 기초로 하는 고분자, 그리고 다당류와 다당류의 유도체인 셀룰로오스(cellulose), 아가로스(agarose), 키토산(chitosan), 헤파린(hparin), 알지네이트(alginate), 히아루론산(hyarulonic acid) 등이 있다. 그러나 천연 고분자로 제작된 지지체도 몇몇 제한점을 보여주었는데 대표적인 제한점이 기계적 강도이다. 천연 고분자를 이용해 제작한 지지체는 기계적 강도가 매우 낮아, 뼈나 연골 등 높은 하중을 견뎌야 하는 조직에 원하는 기계적 강도를 제공하지 못한다. 이러한 제한적 특성들로 인해 다양한 형태와 특성을 갖는 지지체의 개발이 어려운 단점을 가지고 있다. 생분해성 합성 고분자 재료는 대표적으로 폴리에스터 계열의 고분자인 polyglycolic acid(PGA), poly(L-lactic) acid(PLLA)와 이 둘을 혼합한 poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA) 등이 있으며, 이는 미국식품의약청(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받아 사용되고 있다. 이들은 체내에서 가수분해반응에 의해 젖산과 글리코겐으로 분해된 후 생체 내 대사작용을 통해 물과 이산화탄소라는 최종 형태로 몸 밖으로 배출되기 때문에 독성이 매우 낮다. PGA는 생분해에 소요되는 시간이 6~12개월에 불과한 반면 PLLA가 분해되는 데는 약 2년 이상의 시간이 소요되는데, 이는 PLA가 소수성인 메탈기(-CH3)를 가지고 있어 물의 침투가 어려워 가수분해 반응이 잘 일어나지 않기 때문이다. 한편, PLGA의 경우에는 PLA와 PGA의 혼합 비율에 따라서 생분해 속도를 다양하게 조절할 수 있는 장점을 지닌다. 요약하면, 일반적으로 천연 고분자는 생체적합성이 우수한 반면 기계적 강도 및 분해속도의 조절이 어려운 단점이 있고 합성 고분자는 비교적 물성의 조절이 용이하며, 높은 기계적 강도를 제공할 수 있는 장점을 지닌다. 반면에, 천연 고분자에 비해 합성 고분자는 생체적합성이 떨어지며, 체내 삽입용으로 사용될 때 생분해 속도와 조직 재생속도가 다를 경우 조직 재생이 원활하게 이루어지지 않을 수 있다는 한계점을 지닌다.

콜라겐(Collagen)

콜라겐은 천연 단백질로서 인체에 가장 많이 존재하는 단백질 중 하나이다. 이는 피부나 인대, 힘줄 등 결합 조직을 구성하는 주요 단백질로, 현재까지 I, II, III, IV 등 29종류의 콜라겐이 알려져 있는데 가장 흔한 I형은 뼈, 피부, 힘줄, 인대 등 골 조직에 존재하며, II형은 연골에 주로 존재한다. 콜라겐은 체내에서 세포외 기질(extracellular matrix)을 구성하는 주요 역할을 하는데, 세포외 기질은 조직의 내부나 세포의 외부 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체로서 세포 외부 골격의 유지와 세포 성장을 위한 지지체의 역할을 담당한다. 일반적으로, 콜라겐은 천연 단백질이기에 구하기 쉽고 독성이나 염증을 유발할 확률이 적으며 생체 내부에 존재하는 효소에 의해 쉽게 분해된 후 대사되기 때문에 생체적합성과 생체친화성이 우수하다. 따라서, 이러한 장점 때문에 콜라겐은 안면 성형 및 재건을 위한 조직공학에서 폭 넓게 쓰이고 있다. 대표적으로 상용화된 인공피부인 Integra^®(LifeSciences, Plainsboro Township, NJ, USA)가 있으며, 이는 콜라겐 스폰지와 glycosaminoglycans, 실리콘막을 합성하여 만든 것으로 FDA에서 판매 승인을 받았다.¹⁾ 그 외에도, 콜라겐에 표피세포를 배양하여 만든 배양피부인 Epicel^®(Genzyme Biosurgery, Cambridge, MA, USA),⁷⁾ 콜라겐 지지체에 표피세포 및 섬유아세포를 배양한 Apligraf^®(Organogenesis Inc., Canton, MA, USA),⁸⁾ 표피세포/섬유아세포를 콜라겐/glycosaminoglycans 지지체에 배양한 Orcel^®(Forticell Bioscience Inc., New York, NY, USA) 등⁹⁾이 상용화 되어있다. 또한, 인공뼈 분야에서도 hydroxyapatite 등과 같은 물질과 콜라겐을 조합하여 효과적인 골전도성 지지체를 만들 수 있다는 연구가 이루어지고 있다.^10,11,12) 하지만, 콜라겐은 단백질이기 때문에 구조가 복잡하며 열에 약해 체내 삽입을 위한 고온고압 살균시 쉽게 변성된다는 단점이 존재한다.

실크 피브로인(Silk Fibroin)

실크 피브로인은 누에고치에서 추출하여 제조한 전형적인 천연 고분자 재료로서 수세기 전부터 잘 알려져 있었고, 의사들에게는 봉합실로서 수십 년 동안 쓰여 왔다. 또한, 천연 누에의 실크 섬유는 천연 고분자 단백질 폴리머로 자연계에 존재하는 수많은 단백질 중에 가장 순도가 높은 단백질(97%)이다. 실크의 주성분은 피브로인(fibroin)과 세리신(sericin)으로 구성되어 있으며, 중심부의 섬유상의 단백질 피브로인에 고무상 단백질 세리신이 코팅되어 있는 구조이다. 피브로인과 세리신은 약 7:3의 비율로 이루어져 있으며, 피브로인과 세리신의 이중 구조는 다른 천연섬유에서 볼 수 없는 실크만의 특징으로 세리신은 가공되는 과정에서 대부분 용해되어 제거된다. 실크 피브로인(silk fibroin) 섬유는 약 10~25 μm의 두께를 가진 양쪽 친매성(amphiphilic) 블록 혼성 중합체(block copolymer)로서, 친유성기(정렬됨, 잘 보존됨)와 친수성기(덜 정렬됨, 상대적으로 더 복잡함) 두 가지 블록이 서로 결합하여 탄성(elasticity)과 인성(toughness)이 생기게 한다. 또한, 실크 단백질의 조성이 인체 피부를 구성하고 있는 콜라겐 단백질의 아미노산 조성과 매우 유사하여 생체적 합성이 뛰어나고, 생분해 속도가 몇 시간에서 몇 년까지 통제 가능하며, 다른 형태로 제조될 때의 뛰어난 기계적 특성을 보이기 때문에 지난 수년간 조직공학 분야에서 많은 연구가 이루어졌다. 지금까지 실크 피브로인은 필름(film), 그물(net), 그물망(mesh), 막(membrane), 실(yarn), 스펀지(sponge), 히드로겔(hydrogel) 등 다양한 제형으로 제조되었고, 다른 생체재료와 결합하여 창상 피복재,^13,14,15) 인조고막,^16,17,18) 인공연골,^19,20,21,22) 인공뼈 등^23,24,25)과 같은 다양한 조직 공학 기술에 대한 연구가 이루어졌다.

생분해성 합성 고분자

천연 고분자의 제한점을 극복하기 위해서 생분해성 합성 고분자가 조직공학에서 많이 이용되는데, 주로 폴리에스터(poly α-hydroxy ester)의 중합체 또는 공중합체(coplolymer) 등이 사용된다. 이들은 각 단분자의 반복 단위로 구성되어 있어 분자량 등의 고분자 특성이 쉽게 조절 가능하며, 기계적 물성이 우수한 장점이 있다. 또한 생체 내에서 가수 분해되거나 효소에 의해 분해되기 때문에 지지체로 이상적이다. 현재 조직공학에서 이용되고 있는 생분해성 합성 고분자의 종류와 특성은 Table 1과 같으며, 인공연골, 인공뼈, 인공혈관, 인공심장 등 다양한 분야에서 활용되고 있다. 예를 들어, PLGA, poly(L-lactic-co-glycolic acid)는 PLLA, poly(L-lactic acid)와 PGA, poly(glycolic acid)의 공중합체로 공중합 몰비에 따라 분해속도를 조절할 수 있는 장점을 가지고 있어, 조직 재생에 이상적인 지지체의 분해를 조절할 수 있으며, 딱딱한 물성을 보여주기 때문에 높은 기계적 강도를 제공한다. PLCL, poly(L-lactide-co-caprolactone)은 PLLA, poly(L-lactic acid)와 PCL, poly(caprolactone)의 공중합체로 이루어졌으며 PLGA와 다르게 분해 속도가 매우 느리며, 높은 탄성을 보인다. 이로 인해 지속적인 기계적 자극을 받는 조직인 심장이나 피부, 혈관 조직 재생에 이상적이다. 안면 성형 및 재건 수술 분야에서는 PGA/PLLA를 이용하여 누드 마우스에서 이개 재건을 하려는 시도가 있었으며,²⁶⁾ PLCL을 이용하여 in vivo로 조직공학적 이개 연골을 만드는 시도도 있었다.²⁷⁾ 또한 PGA 지지체를 이용하여 기도 재건을 시도한 연구도 있었으며,²⁸⁾ 최근에는 PLGA와 hyaluronic acid를 이용하여 부분적인 기도 결손 부위를 복원한 연구결과도 있다.²⁹⁾

결론

생체재료는 인체와 접촉하기 때문에 반드시 생물학적으로 적합할 수 있는 특성을 지녀야 한다. 그러므로 생체재료를 선택할 때, 인체 면역반응과 관련된 생체안정성과 기계적 강도, 마모, 탄성 등이 주변 인체 조직과 비슷한 정도인 생체적합성 등을 고려해야 한다. 또한, 각각의 생체재료들은 서로 다른 생분해성, 기계적 강도, 물리적 성질 및 성형가공성 등 다양한 특성을 지니고 있다. 따라서, 안면 성형 및 재건수술 분야에서 성공적인 조직공학적 접근을 위해서는 각각의 생체재료에 대한 정확한 특성을 이해하고 이를 바탕으로 하나 혹은 다양한 생체재료를 혼합하여 사용하는 것이 필요하다.

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