교신저자：장철호, 570-711 전북 익산시 신용동 570 원광대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   소아의 급성 중이염 및 만성 삼출성 중이염은 대다수 세균성 감염이다. 바이러스 감염이 급성 중이염을 악화시키기도 하지만 급성 중이염에서 바이러스는 약 20%에서 급성 중이염 초기에 발견된다고 한다.¹⁾
   소아 중이염에서 가장 많이 발견되는 원인균은 Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae가 50% 이상을 차지하며 Moraxella catarrhalis도 증가하고 있는 균이다. 또한 Penicillinase-producing Staphylococcus aureus도 증가하고 있다.²⁾
   소아 급성 중이염이나 삼출성 중이염에서 경구 투여한 항생제는 중이강의 삼출액내로 침투하여 삼출액내에서 일정 농도를 유지하여야만 좋은 항균 효과를 기대할 수 있다. 중이강 삼출액내로 침투가 잘 되지 않은 경우 치료가 잘되지 않고 염증이 지속되는 것은 잘 알려져 있다.³⁾⁴⁾⁵⁾ 소아의 중이염 치료제로 사용되는 항생제들은 amoxicillin, cefaclor, amoxicillin-clavulanate, trimethoprim-sulfamethoxazole, erythromycin-sulfisoxazole, cefixime 등이 사용되어 왔으나 β-lactamase 생산하는 균들과 penicillin에 저항하는 균들이 증가하면서 amoxicillin의 효과는 감소되고 있는 실정이다.²⁾
   최근에 개발된 cefprozil은 새로운 cephalosporin 계열로 중이염 원인균들에 효과적으로 작용하며 기존의 cefaclor 보다 더 우수한 항생제로 알려져 있다.⁶⁾⁷⁾
   지금까지 연구된 항생제의 중이강 침투에 관한 연구는 주로 급성 중이염과 만성인 경우 주로 장액성 삼출액에서 이루어졌다. 그러나 보존적 치료에 반응을 보이지 않는 지속성 삼출성 중이염에서 장액성 보다는 점액성이 더 많이 나타날 수 있다.^8)9)10) 국내에서는 만성 삼출성 중이염에서 항생제 중이강 침투에 관한 연구는 거의 없는 실정이다.
   본 연구의 목적은 최근 소아 중이염에서 널리 사용되고 있는 cefprozil의 중이강 삼출액내의 침투 효과를 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

   소아 만성 삼출성 중이염 환자 25명을 대상으로 하였으며 전례에서 본원에 내원하기전 개인의원에서 항생제 치료를 2~3개월 시행한 병력이 있었다. 환자들은 전례에서 함기형이경검사에서 확진되었으며 B형 고실도 소견을 보였다.
   전례에서 중이환기관 삽입술을 시행하기전 1주일 동안은 약을 복용하지 않고, 수술 당일 오전 9시에 cefprozil syrup을 15 mg/kg 단일 복용을 한 후 고막절개술후 혈액이 오염되지 않은 중이 삼출액과 혈장을 채취하여 영하 70도(섭씨) 냉동고에 보관하여 나중 농도를 검사하여 비교하였다. 복용시간과 채취한 시간 사이의 간격을 삼출액 내 농도와 비교하였다. 환자들의 평균 연령은 6.5세였으며 남녀 비는 1：2.7로 여자가 많았다. 환자들은 병력과 전신 검사상 소화기, 간, 신장, 혈액 질환이 없는 환자들이었으며 penicillin이나 cephalosprin 계열에 과민성 반응이 없는 환자들이었다.
   혈장과 중이 삼출액내의 cefprozil 농도 측정은 high per-formance liquid chromatography(이하 HPLC라 칭함)를 사용하였다. 사용한 HPLC(Hewlett Packard co. Waldbronn, Germany)는 1090 II/M HPLC system, 79835AX pump, 1090 M auto injector, 1090 II diode array detector(DAD), Vectra, VL2 data analyzing chemstation, deskjet 500 K로 구성되었다. 분석을 위한 HPLC의 조건으로 column은 Lichrospher 100 C18(25 cm×4.6 mm ID, 5 μm)를 사용하였다. Mobile phase는 acetonitrile 17%, acetic acid 2%, water 81%이었으며 flow rate는 1.0 ml/min이었으며 injection volume은 30 μL, column 온도는 40°C이었으며 280 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
   Sample 200 μL에 100 μg/mL 농도의 내부표준물질 20 μL를 가하고 acetonitrile 200 μL를 추가하여 30초간 vortex하였으며 5분간 13000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 취하여 0.2 μm 막에 여과시킨 다음 이중 30 μL를 HPLC column에 주입하여 분석하였다.
   Cefprozil 양의 분석은 신뢰도가 매우 높았으며 calibration curve에서 상관도는 0.99983이었다.

결     과

   25예중 24예에서 중이 삼출액의 성상은 점액성이었으며 1예에서는 장액성이었다.
   Cefprozil의 혈장과 중이 삼출액 내의 평균 농도는 Table 1과 같다.
   단일 복용후 30분후, 2시간후, 3시간후, 5시간후, 6시간후로 나누어 농도를 비교하였다.
   복용 30분 후부터 혈중에서 중이강 삼출액내로 빠르게 침투되었다.
   혈중 평균 농도는 1.2 μg/ml이었으며 중이강 삼출액내 농도는 0.4 μg/ml이었다. 복용 2시간 후에는 평균 혈중 농도가 3.1 μg/ml, 중이강 삼출액 농도는 2.8 μg/ml, 3시간 후에는 혈중 농도 4.9 μg/ml, 중이강 삼출액 농도 3.8 μg/ml, 5시간 후에는 혈중 농도 5.5 μg/ml 삼출액 농도 4.4 μg/ml, 6시간 후에는 혈중 농도 4.8 μg/ml 삼출액 농도 4.4 μg/ml, 6시간 후에는 혈중 농도 4.8 μg/ml 삼출액 농도 3.8 μg/ml였다(Fig. 1).
   복용 6시간 후까지 중이강 삼출액 농도는 cefprozil의 MIC 90(0.25, 2, 2 μg/ml, Strpetococcus pneumooniae, H. influenzae, M. catarrhalis)보다 높은 농도를 유지하고 있었다.

고     찰

   본 연구의 결과에서 보면 cefprozil은 단일 복용 30분 후부터 빠르게 중이강 삼출액내로 침투됨을 보여 주며 시간이 지날수록 혈중 농도와 삼출액 농도가 증가됨을 알 수 있다. Canafax 등⁹⁾의 amoxicillin 침투 연구에 의하면 amoxicillin 25 mg/kg 단일 복용후 혈중농도는 30분후터 나타나나 중이강 삼출액내 amoxicillin 농도는 복용 2시간 후부터 나타나 cefprozil보다 amoxicillin의 중이강 삼출액내로 침투가 늦었으며 투여 5시간 후부터는 중이강 삼출액내 농도는 측정되지 않았다고 한다. 본 연구 결과에서 복용 30분 후부터 혈중에서 중이강 삼출액내로 빠르게 침투되었는데 이는 Krause 등¹¹⁾의 연구 결과와 일치하였다. Krause 등은 83명의 만성 삼출성 중이염환자를 대상으로 amoxicillin, cefaclor, erythromycin-sulfisoxazole, trimethoprim-sulfamethoxazole의 삼출액내 침투를 비교 연구하였는데 cefaclor가 가장 빨리 침투되었으며 약물 투여 2시간 후까지 높은 농도를 유지하였다. Cefprozil은 cefaclor에 비해 1일 2회 요법이기 때문에 1일 3회 요법인 cefaclor에 비해 투여 5~6시간후에도 MIC₉₀ 보다 높은 농도를 유지하였다.
   본 연구에서는 25예중 24예에서 점액성이었고 1예에서 장액성이어서 중이 삼출액의 종류에 따른 cefprozil 침투를 비교하기는 곤란하였으나 Krause 등¹¹⁾에 의하면 81예에서 69예는 점액성이었으며 12예는 장액성이었는데 중이강 삼출액의 성상에 따른 약물의 삼출액내로 침투된 농도와는 상관관계가 없었다고 한다.
   급성 중이염과 만성 삼출성 중이염에서 항생제의 중이강 침투율은 급성 중이염에서 더 높다고 한다.¹²⁾¹³⁾ 본 연구에서는 전부 만성 삼출성 중이염이었으며 급성 중이염은 소아에서는 고실 천자를 시행하기 어려워 시행하지 않았다. 왜냐하면 마취를 시행하여야 하며 마취없이 외래에서 고실 천자를 하다 고막 출혈이 있게 되면 출혈된 피와 삼출액과 섞여지면 검사에 오류를 일으킬 수 있기 때문이다.
   급성 중이염에서 만성 삼출성 중이염 보다 중이강 삼출액내로 항생제 침투가 잘되는 이유는 아직 밝혀지지 않았으나 급성 염증에서는 화학주성(chemotaxis)과 중이점막의 mi-crovascular permeability의 차이인 것으로 추측되고 있다.¹⁴⁾
   중이염에서 가장 빈도가 높으며 문제가 되는 폐렴구균의 항생제 내성 기준은 미국 National Committee on Clinical Laboratory Standards의 breakpoint system에 따라 결정한다. 예를 들면 페니실린의 경우 폐렴구균 성장억제 최소농도(minimal inhibitory concentration, MIC)가 0.06 μg/mL이하이면 감수성, 0.12~1 μg/mL이면 중등도 내성, 2 μg/mL이상이면 내성으로 판정한다. 그러나 이 기준은 주로 수막염의 치료 반응을 기준으로 한 것으로 실제 환자에서의 치료 반응과 일치하지 않는 경우가 많다.
   시험관내 감수성과 실제 치료 반응이 일치하지 않는 이유는 크게 2가지로 설명할 수 있다.¹⁵⁾ 우선 실제 감염 부위에서의 항생제 농도는 시험관 내 내성 여부를 정하는 농도와 다르기 때문이다.
   중이염의 경우 중이 삼출액에서의 항생제 농도가 실제 치료반응을 결정하게 되고 폐렴의 경우에도 폐 조직에서의 항생제 농도는 훨씬 높아서 시험관내 내성이 있는 약제를 사용하더라도 치료가 되는 경우가 있다. 두 번째로 항생제의 치료 반응은 항생제의 약동학적(pharmacokinetics)인 측면과 연관된다. β-lactam 제제의 경우 약물의 농도와 살균효과가 비례하지 않으며, 항생제의 효과는 약물의 농도가 MIC이상으로 유지되는 시간(Time>MIC)과 연관이 된다. 반면 aminoglycoside나 quinolone 제제 등은 살균효과가 항생제의 농도와 비례하는 약제이다.
   최근 항생제에 전혀 반응하지 않는 폐렴구균이 출현하고 있지만²⁾ 이러한 항생제의 약동학적인 측면을 적용하면 현재의 내성 기준이 바뀔 수도 있어, 현재의 기준으로 판정되는 시험관내 내성이 실제 치료 반응과 일치하지 않는 원인이 된다.
   Cefprozil의 MIC₉₀ 농도는 폐렴구균에서 0.2 μg/ml, 인플루엔자균이나 M. catarrhalis 균은 2 μg/ml로 알려져 있다.
   본 연구 결과에서는 단일 경구 투여 6시간이 지나도 cefprozil의 중이 삼출액 농도는 폐렴구균 MIC₉₀인 0.25 μg/ml보다 훨씬 더 높은 농도를 유지하였으며 H. Influenzae나 M. catarrhalis의 MIC 90보다 훨씬 더 높은 농도를 유지하고 있어 Shyu 등,¹⁶⁾ Trujillo 등¹⁷⁾의 연구결과와 비슷하였다. 따라서 cefprozil은 삼출성 중이염에서 중이강 침투율이 높고 호발균주인 폐렴구균의 적정 MIC90를 유지할 수 있는 효과적인 약이라 생각된다.
   Stutman과 Arguedas¹⁸⁾는 cefprozil이 타항생제에 비해 재발성 급성 중이염에 효과적이었다고 보고하였다. 그러나 Cefprozil처럼 중이강 삼출액으로 침투를 잘하는 항생제 치료에도 반응을 보이지 않는 지속성 삼출성 중이염에서는 항생제 효과이외에 숙주의 면역 조절 기능의 저하로 생각된다.
   중이강 내에서 항균항체(antibacterial antibody)를 적절히 생산하지 못하는 경우, IgG₂의 감소, T 임파구 subset의 불균형, 저하된 interleukin 생산, 다핵성 백혈구의 화학주성과 식균작용의 저하 등이 지속성 삼출성 중이염, 재발성 급성 중이염에서 밝혀진 바 있다.¹⁹⁾²⁰⁾

결     론

   소아 만성삼출성중이염에서 cefprozil은 단일 복용 30분 후부터 중이강 삼출액내로 빠르게 침투하였으며 복용후 6 시간 후에도 중이강 삼출액내에서 폐렴구균과 인플루엔자균의 MIC₉₀보다 높은 농도를 유지하고 있어 만성 삼출성 중이염 치료에서 중이강 침투와 호발균에 대한 적정 MIC를 유지할 수 있는 항생제로 생각되었다.

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