번역：정종우(울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실)

서     론

   와우 전체를 생각해보거나 또는 와우내 기저막 위의 세포를 보면 아주 적은 수의 세포들만이 직접적으로 청각신호전달경로-물리적인 에너지를 신경흥분신호로 바꾸어 주는 경로-에 관여함을 알 수 있다.
   기본적으로 내유모세포만이 청신경을 흥분시키는 신호를 발생시키며 이 신호는 대뇌로 전달된다. 그 밖의 다른 와우내 세포들이나 구조들-기저막 위의 지지세포들, 내, 외 구세포(inner and outer sulcus cell), 혈관조, 나선인대(spiral ligament)-은 신호전달을 위한 구조유지와 대사과정의 유지에 도움을 준다. 이러한 보조적인 구조물들의 중요성은 우선 혈관조의 역할에서 찾아볼 수 있다. 
   포유동물의 와우가 청각신호에 반응하는 것은 절대적으로 혈관조에 의해 생성되는 와우내 전위에 의해서 가능하다. 중간대에서 측정 가능한 와우내 전위는 외림프에 대한 내림프의 상대적인 직류전위를 말하며, 신호전달을 위한 전류의 모체(driving force)가 된다. 이 와우내 전위가 없다면 신호전달도 없고 청각도 없게 된다. 반면 외유모세포는 청각신호전달의 1차적인 요소는 아니지만, 전기적 운동성(electromotile property)과 원심성신경조절에 의해 청각신호전달과정을 조절한다.
   이 논문에서는 코티기관내의 지지세포들, 특히 Deiters’ 세포, Hensen 세포와 주상세포(pillar cell)들에 대해 고찰해보고자 한다.

코티기관의 구성

   와우내의 감각기세포의 구조는 1851년 Aifonso Corti의 연구¹⁾에 의해 잘 알려져 있다(이에 대한 최신지견은 1996년 Slepecky²⁾의 논문을 참조). 이에 따르면, 내, 외 주상세포(inner and outer pillar cell)는 기저막에 고정되어 있는데 첨부는 망상판(reticular lamina)과 연결이 되며 corti-lymph로 차있는 삼각형 모양의 공간(tunnel of corti)을 형성한다. 내유모세포와 외유모세포는 코티터널의 양쪽에 놓이게 되는데, 내유모세포 옆에는 내 주상세포, 내구세포와 치간세포(interdental cells)가 있다. 외유모세포는 Deiters 세포에 의해 둘러싸여 있다. Deiters 세포는 3부분으로 나뉘게 되는데 각각 기저막에 붙어서 컵모양으로 외유모세포의 아래 부분을 지지하는 부분인 세포체, 지지돌기(phalangeal process), 그리고 지지돌기의 첨부로 구성된다. 지지세포는 세포체에서부터 시작해서 망상판쪽으로 비스듬히 뻗어있으며 두 개 내지 세 개의 외유모세포를 지나가는데 이들과 물리적인 접촉면은 없다. 지지돌기의 첨부는 망상판에서 외유모세포의 첨부와 치밀결합(tight junction)을 이룬다. 이 세포는 흥미롭게도 기저막과는 닿아있지 않은 외유모세포와는 달리 코티기관의 높이 전체-기저막에서부터 망상판-에 퍼져있다. 이 구조는 계속해서 Hensen 세포, Claudius 세포, 외구세포로 연결된다. 그래서 외구세포는 코티기관과 측벽구조를 연결하는 세포가 된다.

지지세포의 구조적, 전기생리학적인 특성

   지지세포는 추정되는 기능과 성질을 생각해 볼 때, 미세섬유(microfilament)와 미세소관(microtubule)의 유무에 따라 두 가지의 부류로 나누어진다. Actin(미세섬유를 형성) 또는 tubulin(미세소관을 형성)과 같은 세포골격단백질을 포함하고 있는 지지세포는 내 주상세포, 외 주상세포, Deiters 세포와 내 지지세포(inner phalangeal cell)이다.²⁾
   Deiters 세포의 기저부와 첨부에는 케라틴 섬유가 있어서 그 구조를 더욱 강하게 만들며 이는 주상세포에도 소량 존재한다.³⁾
   미세섬유와 미세소관을 포함하고 있는 세포들은 구조적인 강직성을 유지하고 있으며 이 단백질의 분자생물학적인 재배열을 통해 그 성질을 바꿀 가능성이 있다. 이렇게 된다면 소리 신호에 의한 진동과 기저막의 미세물리학적 성질도 바뀔 수 있다.
   기저막에 있는 다른 지지세포들-Hensen 세포, Claudius 세포, 내구의 세포들-은 코티기관의 구조를 지지하는데는 도움이 되지 않는다. Hensen 세포는 특징적으로 지질소적(lipid droplet)이 있는데, 이는 현미경하에게 밝게 빛나는 bead로 구별된다. 이 지질소적의 구성은 지방의 이동이나 저장 등의 역할로 생각되나 아직 밝혀져 있지 않다.
   현실적으로 더욱 흥미를 끄는 것은 지지세포들 사이의 결합이다. 이 결합은 세극결합(gap junction)을 통해 이루어지는데,⁴⁾ 이는 세포간의 정보교환을 위해 만들어진 특징적인 구조이다. 이러한 세극결합은 세포의 전기적인 성질과 연결되어 세포의 항상성 유지와 정보교환에 중요한 이온과 같은 미세분자들을 통과시킨다. 이러한 면에서 볼 때 지지세포는 기저막을 따라 존재하며 와우내의 이온항상성을 유지하기 위한 물질이동의 네트웍을 이룬다. 세극결합을 통한 물질교환은 세포외 신호와 세포내 신호에 민감하기 때문에 세포내 칼슘이온과 같은 2차 신호전달체계나 PH의 변화 등에 의해 조절된다.⁵⁾
   지지세포는 음전위의 안정막전압을 가지고 있는데(-70~-80 mV),⁶⁾ 이는 유모세포의 안정막전압과 아주 유사하다. 감각세포에서와 마찬가지로 지지세포에서도 소리신호에 의해 막전압의 전기적인 변화가 유발된다.
   그러나 주파수에 따라 달라지는 교류전압(AC)의 변화와 탈분극에 의해 생기는 직류전압(DC)의 변화의 정도는 유모세포에서 생기는 변화에 비해 상당히 작다.
   이러한 상대적으로 적은 변화는 세포 주위의 세포외액에서도 마찬가지이며, 이렇기 때문에 지지세포에서 측정되는 전위는 지지세포막의 수용체의 활동에 의한 변화라기보다는 유모세포에서 생기는 전기적인 변화가 투영되어 측정되는 변화일 가능성이 높다. 그러나 지지세포의 전기적인 상태가 신호전달과정에 영향을 미치므로 이에 의한 되먹임(feedback) 기전이 생길 가능성은 매우 높다.

지지세포의 신경전합 및 수용체

   Deiters 세포와 Hensen 세포 주위에 신경섬유가 존재한다는 것은 오래전부터 알려져 왔다.⁷⁾ 그렇기 때문에 지지세포도 신경지배를 받는 것으로 추측되었지만 최근에서야 이같은 사실이 확인되었다.⁸⁾ 와우신경섬유의 아주 적은 부분이 Deiters 세포와 Hensen 세포에 말단을 형성한다. 이러한 신경섬유와 신경 접합의 자세한 성질은 아직 뚜렷하지 않은데, 이들은 아마도 외유모세포로 가는 Ⅱ형의 구심성 섬유의 분지일 것으로 추정되며, 외유모세포와 Deiters 세포와 Hensen 세포간의 정보교환의 역할을 할 것으로 여겨진다.⁹⁾
   신경접합은 아직 성질이 잘 알려져 있지 않은데 비하여 퓨린수용체는 그 성질이 잘 규명되어 있다. 호르몬이나 신경조절물질의 수용체는 신경접합부가 아니라 그 바깥에 존재하기 때문에 이는 크게 모순이라고 말할 수 없다. 
   Hensen 세포와 Deiters 세포에서 전기생리학적 방법으로 ATP에 의해 발생하는 이온전류를 측정함으로 퓨린수용체의 성질이 알려졌으며,¹⁰⁾¹¹⁾ ATP에 의한 세포내 칼슘농도의 변화를 형광물질을 이용하여 측정하였다.
   주상세포는 신경접합이 없는 것으로 알려져 있지만 ATP에 반응함으로써 신경접합외 퓨린수용체의 증거가 된다. 또한 Deiters 세포에서 콜린수용체가 발견됨으로 인해¹²⁾ 지지세포도 신경전달물질이나 신경조절물질에 반응한다는 일반적인 가능성을 더욱 크게 해 주었으나, 지지세포에서 신경전달기전에 의한 특별한 생리적인 기능을 제시하기는 아직 이르다.

지지세포에서 칼슘이온농도의 조절

   칼슘이온은 세포의 조절을 위한 이온 중 가장 중요한 이온이다. 세포내의 유리칼슘이온은 극히 적은 농도(nanomolar)로 존재하며, 이것이 증가되면 효소의 활성도, 단백질의 구조, 신경전달물질의 분비, 분비 및 근육의 수축 등 여러 가지 생리적 작용에 영향을 미치게 된다. 그래서 세포내 유리칼슘이온농도는 엄격하게 유지되고 고도로 조절된다.
   칼슘이온통로와 펌프는 칼슘이온을 세포 내외로 이동시키는 역할을 하는데 세포내에서는 칼슘결합단백질이 칼슘의 완충역할을 하며 특이한‘칼슘 저장고’가 칼슘이온의 저장장소로 역할을 한다. 그래서 세포내의 유리칼슘이온농도는 전압의존성 칼슘이온통로나 리간드의존성 칼슘이온통로를 통해 칼슘이온이 세포내로 유입되거나, 2차 신호전달계를 통해 세포내 칼슘저장소에서 칼슘이온이 분비될 때 증가된다.¹³⁾¹⁴⁾
   세포의 ATP는 지지세포에서 세포내 칼슘이온농도를 높이는 중요한 자극인데, 기니픽 와우에서 분리된 세포를 이용한 여러 연구의 결과가 이를 뒷받침한다. ATP는 두 가지 형태로 P2 퓨린수용체에 작용한다. 하나는 이온친화성(ionotropic) 수용체인데 이는 직접칼슘이온을 통과시키게 되며, 또 다른 하나는 물질친화성(metabotropic) 수용체인데 이는 inositol triphosphate와 같은 세포내 2차 신호전달계와 결합하여 작용한다.
   이러한 기전을 통해 ATP는 와우내의 대부분의 지지세포-Deiters 세포, Hensen 세포, 내 주상세포, 외 주상세포-에서 세포내 칼슘농도를 조절한다.^15)16)17)
   Deiters 세포에서는 세포내 칼슘이온의 분비가 지지돌기에서 시작하여 세포체 전체를 마치‘calcium wave’와 같이 퍼진다.¹⁵⁾ 반면에, Hensen 세포나 주상세포에서는 특별히 먼저 시작하는 부분이 없이 세포에 전체적으로 칼슘이온의 증가가 발생한다.¹⁶⁾¹⁷⁾ 
   지지세포에서 칼슘이온의 농도조절분야의 흥미있는 부분은 nitric oxide(NO)가 ATP에 의한 세포내 칼슘농도증가를 억제한다는 점이다.¹⁶⁾ NO는 nitric oxide synthase (NOS)라는 효소에 의해 생성되는 확산성 기체 신경전달물질이다. 이는 여러 조직에서 발견되었는데, 근육이완, 장의 연동운동, 성기의 발기, 신경전달 및 호르몬분비 등의 역할을 한다.¹⁸⁾¹⁹⁾ NOS는 세 가지의 서로 다른 isoform으로 존재하는데, 신경형(neuronal) NOS(nNOS 또는 NOS Ⅰ)와 내피세포형(endothelial) NOS(eNOS 또는 NOS Ⅲ) 두 가지는 정상 생리조직에서 본질적으로 존재하는 것이며, 나머지 하나는 정상적으로 없지만 어떤 자극(대개 유해자극)에 의해 생성되는 유발성 NOS이다. 이 세 가지 형태가 모두 와우조직에 존재하지만,^20)21)22) nNOS만이 지지세포의 정상적인 조절효소로 생각된다. 원칙적으로 유발성 NOS는 정상상태에서는 존재하지 않으며, eNOS는 와우외 외측벽에 존재하여 혈류조절을 담당할 것으로 여겨진다.²³⁾ nNOS의 와우 내에서의 분포는 아직 논란이 있으며, 이는 서로 다른 항체를 이용한 면역화학적 방법의 기술적인 차이 때문으로 여겨진다.²²⁾ 그러나 nNOS는 신경조직과 연관이 있으며, 이는 지지세포에서 신경조절이 이루어진다는 점을 의미한다.
   NO는 환상구아노신 모노포스페이트(cGMP)/Protein kinase G라는 특별한 2차 신호전달 cascade를 통해 어떤 효과를 나타낸다. NO가 분비되면 이는 표적효소인‘soluble guanylate cyclase’로 확산되어가고, 여기에서 또는 주위세포에서 cGMP의 생성을 촉진시킨다. cGMP는 cGMP dependent protein kinase-1 이라는 특이한 protein kinase를 활성화시키며, 이는 칼슘이온통로나 펌프와 같은 표적단백질을 인산화시켜서 생리적인 현상을 나타낸다. 지지세포에서 칼슘이온 농도조절에 대한 NO의 역할도 이 경로를 통해 나타남을 다음과 같은 결과로 알 수 있다. 첫째, 이 경로의 효소인 guanylate cyclase와 protein kinase G가 지지세포에서 발견되었다.²³⁾²⁴⁾ 둘째, ATP에 의해 발생된 세포내 칼슘이온 농도의 증가가 NO와 cGMP의 analog에 의해 억제되었다. 또한 guanylate cyclase나 protein kinase G의 억제제를 사용하였을 때 NO에 의한 억제가 없어져서 ATP에 의한 세포내 칼슘농도가 증가되었다. 이러한 조절기전은 Deiters 세포, Hensen 세포, 주상세포에서 모두 관찰되었다.¹⁶⁾¹⁷⁾

지지세포의 생리적 기능

   지지세포가 와우내의 신호전달기전에 미치는 역할은 흥미롭기는 하지만 확립된 기능은 일반적인 와우내의 항상성 조절에 도움을 주는 역할 정도이다. 지지세포들은-여기에서 언급되지 않은 세포들을 포함하여-이온 및 조직액의 운반과 교환 등의 기전에 도움을 주어 내이액의 조성을 조절하는 역할을 한다.
   지지세포들 사이에 있는 세극결합 네트웍은 이러한 이온의 이동을 조절하는 기본적인 통로가 되며, Hensen 세포의 첨부에서 발견되는 미세융모(microvilli) 등에 의해 생기는 넓은 표면은 교환 작용을 더 원활히 해주는 역할을 할 것으로 생각된다.
   코티기관 내의 항상성 중 가장 중요한 것은 칼륨이온의 순환이다. 신호전달과정 중 칼륨이온은 내유모세포와 외유모세포에서부터 분비되므로, 이를 감각세포의 기능을 계속 유지하기 위해서는 이 칼륨이온이 효과적으로 제거되어야 한다. 내유모세포로부터 분비된 칼륨이온은 내구세포와 치간세포쪽으로 확산되며, 섬유세포의 네트웍을 통해 중간계(scala media)로 분비된다. 외유모세포로부터 분비된 칼륨이온은 Deiters 세포에서 흡수되어 세극결합을 통해 Hensen 세포, Claudius 세포, 외구세포를 통해 혈관대로 전달이 된다. 이러한 경로의 존재는 이온전달기(ion transporter) 인 Na, K-ATPase의 존재에 의해 더 뒷받침된다.²⁵⁾ 이러한 순환이 없다면 유모세포 주위의 칼륨이온은 점점 축적되어 결국 유모세포의 기능과 신호전달을 억제하게 될 것이다. 지지세포내의 유리 칼슘이온 농도의 조절도 와우내 항상성유지기전에 중요한 부분인데, 이는 세극결합을 통한 물질이동(전도도)이 세포내 칼슘이온농도에 영향을 받기 때문이다. 내림프로부터 생기는 ATP는 Hensen 세포의 세극결합의 전도도를 조절하는 역할을 할 것으로 여겨지는데, 이는 퓨린수용체에 작용하여 2차 신호전달계인 inositol triphosphate를 생성하고, 이를 통해 세포내 칼슘 이온농도를 증가시킨다.²⁶⁾²⁷⁾
   지지세포가 와우의 미세물리적인 성질에 영향을 미치리라는 여러 가지의 다른 연구들이 있다. 기저막과 망상판 사이의 scaffolding을 형성하는데, 지지세포의 위치가 핵심적인 위치라는 점, 지지세포가 유연성과 능동적인 기계적 특성을 갖는데 필요한 미세섬유와 미세소관을 가지고 있다는 점, 지지세포가 신경전달물질과 신경조절물질에 반응하여 신경신호의 표적이 될 수 있다는 점, 그리고 신경신호에 의해 조절되는 칼슘이온이 세포골격구성 단백질의 동적인 변화를 초래할 수 있다는 점 등이 지지세포의 능동적 조절 가능성을 제시하는 연구들이다. 그러나 분리된 세포와 전체 와우를 이용한 연구들에서 간접적인 증거는 있으나 청각신호전달과정에 지지세포가 어떻게 참여하는지는 아직 직접적인 증거는 없다.
   Deiters 세포에서 세포내 칼슘이온농도가 증가할 때, 지지돌기의 움직임이 관찰되었다.²⁸⁾ 이는 주위의 외유모세포의 움직임을 초래할 수도 있고, 또는 세포간 결합을 경직되게 만들 수도 있는 움직임이다. 어떤 경로를 취하든지 와우내 미세물리적 성질의 변화를 유발할 수 있다. 이와 유사하게 칼슘이온농도에 따른 물리적 성질의 변화는 주상세포에서도 관찰되었다.¹⁷⁾²⁹⁾ 이러한 변화는 actin 골격의 중합화/탈중합화 과정을 통해 이루어지거나, 미세소관연결단백(microtubule-associated protein)을 통한 미세소관간 결합의 재배치에 의해 이루어질 수 있다.
   정상와우조직에서는 이러한 관찰을 하기가 상대적으로 어렵다. 일례로 ATP가 와우내 전기생리적 반응을 변화시키지만,³⁰⁾ 그 작용대상 세포가 지지세포인지 유모세포인지 알 수 없다. 그러나 감각세포와 지지세포는 모두 소리에 의한 기저막의 진동을 따라 움직이게 되며 이 중 어떤 세포의 물리적인 변화라도 생리적 반응으로 나타날 수 있다.
   그러므로, 칼슘이온에 의한 지지세포의 경직도의 변화는 생리적인 경우나 병적인 경우에서 와우의 신호 감지를 조절할 수 있으리라고 생각할 수 있다. 
   단적인 예로, 내이를 손상시킬만한 강한 음자극은 세포내 칼슘이온농도를 증가시키고 코티기관 내에서 다양한 구조적인 반응을 나타낸다.³¹⁾ 이 때 내유모세포와 주상세포 주위 부분은 구조적으로 안정되어 보이지만 다른 부분-외유모세포, Deiters 세포, Hensen 세포 주위-은 동적인 변화를 보여주었다. 외유모세포는 그 모양이 변했고, Deiters 세포나 Hensen 세포는 와우축 쪽으로 움직여 들어왔다. 코티기관 외측의 이 같은 기울임은-아마도 Deiters 세포의 지지돌기의 움직임에 의해 생겼을 것으로 생각되는데-신호감지능력을 떨어뜨리고 과자극(소음에 의한)에 대한 보호작용으로 생각된다.³²⁾ 또한 소음자극 후 주상세포의 구조의 변화가 지지세포를 통한 코티기관의 물리적인 반응에 대한 다른 증거가 될 수 있다.³³⁾

요     약

   코티기관내 지지세포는 단지 구조를 형성하는데 그치지 않고 기능적으로도 중요하게 생각된다. 와우내 생리현상 조절에 대한 지지세포의 역할은 이온 및 용액을 일정하게 유지하는(항상성)데 있으며, 실제로 세극결합 단백질인 connexin 26의 돌연변이-사람의 유전적 난청의 가장 흔한 유전자이상-를 가진 흰 쥐 모델에서 발견되는 병리현상은 지지세포의 소멸이다.³⁴⁾ 지지세포에 대한 신경섬유 연결과 ATP나 NO에 의한 조절기전의 관찰을 통해 지지세포가 청각 및 신경네트웍의 중요한 부분임을 알 수 있다. Deiters 세포와 주상세포의 구조적 특성을 볼 때 기저막의 성질을 동적으로 조절할 가능성이 상당히 높으며, 이 모든 것을 종합해 볼 때 지지세포는 와우의 생리적 및 병리적 현상의 중요한 부분으로 관심을 끌고 있다.

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