서     론

   청각장애는 인간의 감각기관 장애 중 가장 흔하며, 약 1000명중 1명에서(0.1%) 탄생 시(congenital) 심한 고도난청 이상의 청각장애를 보이고 어른이 되기 전 소아기에 1000명에 1명 꼴로 추가 청각장애자(acquired)가 발생한다.¹⁾²⁾³⁾ 나이가 들면서 이독성 약물, 사고, 노인성 난청 등 다양한 원인으로 난청이 될 확률은 더욱 많아지며, 인구대비로 볼 때 65 dBHL 이상의 고도난청자가 30~50세의 연령층에서는 0.3%, 60~70세의 연령층에서는 2.3%까지 증가하게 된다. 최근 효과적인 예방주사의 등장으로 influenza, measles, mumps 등의 감염질환이 감소하였고 적극적인 계몽과 치료로 인하여 이독성 약물이나 사고로 인한 내이손상도 줄어들게 되어, 상대적으로 유전성 난청의 발병율이 증가되었다. 난청의 원인요인 중 약 50%의 환자는 유전성이며 20~25%는 환경적인 원인에 기인하고 나머지 25~30%는 원인불명으로 생각된다.²⁾⁴⁾ 하지만 종종 유전적 원인은 환경요인의 영향을 받기도 하며 둘 이상의 다양한 유전자가 공동으로 원인을 제공하기도 하는 등 복잡한 양상을 보이므로 정확히 난청의 원인을 규명하는데 어려움이 따른다.
   내이는 매우 복잡한 구조로 이루어져 있고 다양한 세포가 유기적인 기능을 수행하도록 되어 있으므로 난청을 일으키는 원인 유전질환도 매우 다양할 것이라 예상된다. 최근 분자생물학적 연구의 발달은 유전성 난청의 원인 유전자를 밝혀내는 큰 학문적 진전을 가져왔고 난청이 오는 기전을 이해할 수 있게 됨으로써 나아가 그 치료법을 모색할 수 있는 임상응용의 단계에 이르렀다. 지금도 계속 유전성 난청의 원인 유전자가 다양하게 밝혀지고 있지만 인종에 따라 유전자가 다르기 때문에 외국의 연구결과를 그대로 우리나라의 유전성 난청 환자에 응용할 수는 없다. 우리나라에 많이 발견되는 원인 유전자형을 밝히기 위하여는 우리나라 환자를 중심으로 한 연구가 필요하다. 우리나라에서는 1967년 가족성 난청이 보고된 후 여러 증례가 보고되고 있으며,^{5)6)7)8)9)10)11)12)13)14)} 최근 외국과는 다른 특징적인 유전자의 이상이 발견된 바 있다.¹⁴⁾ 본 논문에서는 내이의 기능별로 유전성 난청의 원인을 분석하고, 유전성 난청의 임상적 접근방법 및 난청연구에 따른 문제점 등을 논의해 보고자 한다.

유전성 난청환자의 분류

   유전성 난청의 연구는 올바른 기준을 통하여 환자군을 정확히 분류하는 것이 무엇보다 중요하다. 유전성 난청의 약 1/3은 증후군을 동반(syndromic)하고 나머지 2/3는 비증후군성(nonsyndromic)이다.¹⁵⁾ 증후군성 난청은 특징적인 임상증상으로 쉽게 분류되므로 같은 원인을 가진 환자들을 많이 모아서 그 원인 유전자를 추적할 수 있다. 하지만 다른 증상이 없이 난청만을 보이는 비증후군성 난청(nonsyndromic hearing loss)의 경우 원인 유전자를 찾기 위하여는 난청 환자가 많이 발생한 큰 가계(pedigree)를 분석하는 수 밖에 없다. 이 경우 다른 증후가 없으므로 다음과 같은 청력양상의 특징을 기준으로 분류하게 된다.
   ① 발병시기에 따라 선천성(congenital)과 후천성(acquired).
   ② 전음성(conductive：500 Hz, 1 kHz, 2 kHz의 평균이 Bone conduction(BC)<20dB, Air-bone gap(ABG)>15 dB), 감각신경성(sensorineural：BC>20 dB, ABG<15 dB) 및 복합성(mixed：BC<20 dB, ABG>15 dB).
   ③ 고음역(>2 kHz), 중음역(500 Hz~2 kHz), 저음역(<500 Hz)난청.
   ④ 청력역치에 따라 21~40 dB는 경도, 41~60 dB는 중도, 61~80 dB는 중고도, 81~100 dB는 고도, 그 이상은 전농. 
   ⑤ 진행성(pure tone average가 10년 사이 15 dB 이상 증가)과 비진행성. 
   ⑥ 양측성(좋은 쪽 청력이 20 dB보다 나쁠 때)과 일측성.
   ⑦ 대칭형과 비대칭형(연속되는 두 주파수에서 10 dB HL이상 차이 있을 때).
   ⑧ 언어습득전난청(prelingual)과 언어습득후난청(postlingual). 
   ⑨ 전정기능이상 동반유무.
   ⑩ 이명증 동반유무.
   ⑪ 가족 내, 가족 간 청력의 차이가 있는지 유무.
등으로 구분한다. 이상의 청력상에 따른 분류를 Table 1에 정리하였다. 
   모든 선천성(congenital) 질환 중 유전성(hereditary, genetic)은 반수에 불과하며²⁾³⁾ 유전성이 아니어도 풍진(rubella) 등의 모성감염으로 인하여 선천성으로 난청이 유발되기도 한다. 반대로 비증후군성 상염색체 우성유전난청(nonsyndromic autosomal dominant deaf)의 경우 정상 청력을 가진 아이로 태어나지만 후천적으로 점차 진행하는 청력감소를 보일 수 있다. Table 2는 난청을 원인에 따라 분류한 예이다. 

난청의 분자유전학 연구

   최근 1990년대부터 유전자표식자(genetic marker)의 개발, 표식자와 유전병 유전자간의 segregation을 분석할 수 있는 통계방법의 개발, 대규모 DNA클로닝과 염기서열 분석법의 발달로 인하여 positional cloning이라는 분석방법이 널리 이용되고 있다. Positional cloning 이란 유전질환의 생화학적 결함에 대한 이해가 없어도 유전자의 위치를 추적하여 확인하는 방법을 일컫는다. 이 방법은 genetic mapping과 physical mapping의 두 가지 절차로 이루어진다. Genetic mapping은 가계도를 조사하고 그 구성원들의 DNA에서 genetic marker가 질환의 발현유무와 어떤 연관이 있는지 가계도 연관분석(linkage analysis)을 함으로써 염색체 상에 유전병을 일으키는 유전자가 위치하는 부위를 찾아 나서는 도식화(mapping) 단계이다. 염색체가 감수분열(meiosis)을 할 때 염색상의 유전자들은 상호 교차(crossover)를 통하여 유전자재결합(recombination)이 발생하게 된다. Fig. 1은 유전자재결합의 예를 표시한 것이다. 염색체 상의 두 유전자좌(locus)가 충분히 떨어져 있으면 감수분열 시 유전자재결합이 자유로이 발생하지만 두 유전자가 가까이 있으면 재결합이 발생하기 어려워진다. 이러한 원리를 이용하여 위치가 알려진 유전표식자(genetic marker)와 가족 내 유전질환을 일으키는 유전자좌와의 재조합율을 분석한다. 유전질환의 유전자좌가 어느 표식자와 가장 연관 있는지를 통계적으로 분석함으로써 유전체 내 위치를 도식화 할 수 있다. 최근 수년 간 비증후군성 난청가계에 대한 연구를 통하여 난청 유전자의 가능성이 있는 유전자좌가 많이 밝혀졌다. 
   Physical mapping은 유전자좌 내 어느 유전자가 난청의 원인인지, 그 유전자에서 어떠한 염기서열의 변화가 있었는지를 최종적으로 밝혀내는 방법이다. 최근 인간 염색체의 염기서열을 결정하는 human genome project가 완료되었고 인간와우 cDNA library의 염기서열이 결정되었으며¹⁶⁾ 난청의 동물모델이 계속 개발됨으로써¹⁷⁾ 앞으로 유전자를 찾는 연구는 더욱 쉬워질 것으로 생각된다. 

증후군성 난청
   지금까지 OMIM에 등록된 증후군 중 약 300 종류의 증후군에서 난청이 동반되는 것으로 알려졌다.¹⁸⁾ 증후군은 비교적 쉽게 구별되므로 서로 다른 가족 구성원이라도 같은 군으로 분류되어 원인 유전자를 찾는 작업이 이루어진다. 지금까지 알려진 원인 유전자 중 가장 관심을 끄는 것은 PAX3 유전자 이상에 의한 Waardenburg's syndrome이다. Table 3에서는 증후군성 유전에 대하여 정리하였다. 

비증후군성 난청
   다양한 유전자 이상이 증후군이 없이 똑같은 난청을 보이는 경우 그 원인 유전자를 찾기란 쉽지않다. 유전성 난청의 약 2/3를 차지하는 비증후군성 난청은 보통 단일 유전자 이상에 의한 것이며 여러 유전형태를 보인다. 열성 유전성 난청은 타 유전형에 비하여 청력저하가 심하고 대부분 선천성으로 발생한다. 최근 분자유전학 기법의 발달로 유전성 난청 가계로부터 유전자 연관분석을 통하여 유전자좌와 원인 유전자를 밝혀내고 있다.¹⁵⁾ 이들 중 상염색체 우성유전을 보이는 가계의 분석결과는 DFNA로, 상염색체 열성유전은 DFNB로, 성염색체 유전은 DFN으로 표시되어 발표되고 있다. 새로운 연구 결과는 바로 인터넷에추가로 공개되고 있으며 2003년 9월 현재 총 97개의 유전자좌가 각각 DFNA 51개, DFNB 39개, DFN 6개, 조절유전자(modifier；DFNM) 1개로 알려졌다. 그 중에서 지금까지 physical mapping이 완결되어 비증후군성 난청의 원인 유전자로 밝혀진 것은 DFNA 19개, DFNB 20개, DFN 2개로 모두 41가지이다. 흥미롭게도 원인 유전자들의 빈도는 골고루 발생하는 것이 아니고 특정 유전자의 이상이 훨씬 많은 것으로 알려지고 있다. Connexin 26(GJB2)의 변이는 비증후군성 열성유전의 50% 이상을 차지하는 것으로 알려져 있다.^19)20)21) Table 4는 현재까지 알려진 비증후군성 난청 유전자들의 목록이다. 유전자들에 대한 연구결과와 자세한 정보는 Van Camp G, Smith RJH가 운영하는 Hereditary Hearing Loss Homepage(http：//www.uia.ac.be/dnalab/hhh/)에서 찾아볼 수 있다. 

내이의 구조와 기능에 관련된 유전성 난청의 원인 유전자

   유전자의 이상에 의한 난청은 음의 에너지가 중이를 통하여 내이로 전달되고 전기적 신호로 바뀌어 대뇌피질에 이르는 어느 단계에서든 이상이 발생하면 나타날 수 있다. 대부분의 유전성 난청은 내이의 이상에 의한 감각신경성 난청이지만 드물지 않게 중이 이소골의 기형이나 진행성 고정(fixation) 혹은 외이도의 기형에 의한 전음성 난청도 일으킬 수 있다. 태생기 9주까지 와우는 완전히 발달되어 2와 3/4회전을 한다. 태아에서 내이의 발생과정에 문제가 발생하면 특정세포의 형성부전으로부터 내이의 기형까지 다양한 원인에 의한 선천성 난청을 초래한다. 전산화단층촬영을 이용하면 선천성 감각신경성난청 환자의 약 20%에서 내이의 기형을 발견할 수 있다. 다음은 특징적으로 발견되는 내이의 기형이다.
   Michel Aplasia：태생기 3주 이내에 문제가 발생하여 완전히 내이가 없는 기형이다. 아직 원인 유전자는 밝혀져 있지 않다. 
   Mondini Aplasia：태생기 6~7주 경 문제가 발생한 경우로 와우의 기저부만 발달되고 첨부는 불완전 발달을 보인다. Pendred, Waardenburg, Treacher Collins, Wildervaank syndrome에서 보이고 CMV 감염과 같은 비유전성 난청에서도 보인다. 
   Scheibe Aplasia(Cochleosaccular dysplasia or pars inferior dysplasia)：와우 내 코티기관과 tectorial membrane의 이상을 보이고 골성미로(bony labyrinth)와 평형감각기관에는 이상이 없는 경우이다. 내이기형 중 가장 많이 발생하며 비증후군성 상염색체 열성유전을 보인다. 측두골 단층촬영에서는 정상으로 보인다. 
   Alexander Aplasia：기저부의 와우에 국한하여 막성미로의 기형이 발생하며 청력검사 상 고음역의 난청을 보인다. 측두골 촬영은 정상소견이다. 
Enlarged Vestibular Aqueduct：Mondini 기형과 동반하여 자주 발견된다. 유아기부터 시작되어 점차 나이가 들면서 진행성 난청을 보인다. Pendred’s syndrome에서 나타난다.
   Semicircular Canal Malformations：세반고리관은 태생기 6주 경부터 발달된다. Superior canal이 가장 먼저 생기고 lateral canal이 맨 마지막에 완성된다. 그러므로 lateral canal의 이상이 가장 많이 발견되고 superior의 이상은 lateral 이상을 동반하여 발견된다. 
   Fig. 2에서는 Michel aplasia부터 Mondini aplasia사이의 기형 중 내이의 발생이 정지된 시기별로 보다 자세히 분류한 것을 소개하였다. 

청각기능과 관련된 유전자들(Fig. 3)
   정상적인 내이기능을 유지하는 여러 단백물질의 이상은 내이의 구조에 기형을 초래하지는 않지만 내이의 항상성(homeostasis)장애를 일으켜 난청이 초래된다. 코티기관에는 내유모세포(inner hair cell)와 외유모세포(outer hair cell)가 있다. 내유모세포는 음의 진동에 의한 운동에너지를 신경의 활동전위로 바꾸어주는 역할을 한다. 음의 진동으로 기저막(basilar membrane)이 움직임에 따라 유모세포 첨부의 stereocilia가 tectorial membrane과 반대 방향으로 움직이며 굴곡하게 된다. Stereocilia는 그 옆의 stereocilia와 tip link라는 filament로 연결되어 있으며 kinocilium 방향으로 굴곡할 때 수동적으로 포타슘(K+) cannel이 열려 내림프에 풍부한 포타슘 이온이 유모세포 안으로 들어가게 된다. 포타슘 이온은 유모세포에서 활동전위를 발생시키고²²⁾ 세포의 기저부(basolateral side)를 통하여 기저세포(supporting cell)로 이동하는데 이때 포타슘 이온의 통로는 KCNQ4 유전자가 만든다.²³⁾ 계속해서 포타슘 이온은 spiral ligament 내의 fibroblast를 거쳐 stria vascularis로 전달되는데 connexin으로 이루어진 gap juction을 통로로 움직인다. 되돌아온 이온은 sria vascularis에서 또 다른 포타슘 cannel인 KCNQ1과 KCNE1을 통하여 내림프로 다시 분비된다.²⁴⁾²⁵⁾
   한편 외유모세포는 길이를 능동적으로 변형시킴으로써 증폭작용을 통하여 주파수 선택성과 청력역치를 조절한다. 유모세포에서 stereocilia뿐 아니라 stereocilia가 부착되어 있는cuticular plate는 unconventional myosin과 actin filament로 이루어져 있다. 유모세포 내 actin의 대사 조절에는 Diaphanous 유전자가 관여한다고 알려져 있다. Stereocilia의 tip link는 적절한 긴장도를 유지하여 포타슘 channel을 여닫음으로써 유모세포의 감수성을 조절하는데, channel을 이동시켜 tip link의 긴장도를 조절하는데 myosin 유전자가 관여한다. 
   Tectorial membrane은 세포가 없는 구조물로 다양한 물질로 이루어져 있다. Collagen 2가 주성분이며 collagen 9와 11도 발견되고 있다. 최근 밝혀진 α-tectorin 유전자는 tectorial membrane을 형성하는 단백물질이며 공명체(resonator)로서의 기능을 유지하는데 필요한 것으로 알려져 있다.²⁶⁾
   내림프의 pH도 항상성 유지에 필요한데 interdental cell과 endolymphatic sac 내의 H⁺-ATPase가 중요한 역할을 한다. 이 효소의 B1 subunit를 이루는 ATP6B1 유전자의 이상은 열성유전환자와²⁷⁾ renal tubular acidosis환자에서²⁸⁾ 발견된다. 
   이상의 유전 물질들이 정상 와우의 어느 부분에 발현되는지를 Fig. 3에서 표시하였다. 

내림프의 이온분비와 순환에 관련된 유전자

Connexin genes(DFNB1, DFNA2, DFNA3)
   6개의 connexin subgroup은 connexon을 만들며, 인접한 세포의 유사한 connexon과 gap-junction channels을 형성하는 membrane protein이다.²⁹⁾³⁰⁾ Gap junction은 세포사이에 작은 molecule과 이온을 소통시키는 역할을 하며 이 유전자에 이상이 생기면 와우내에서 내림프의 포타슘 이온의 재활용이 저하되어 청력 감소를 초래한다.³¹⁾ 포유류에서는 13개의 다른 connexin genes이 존재하는데, 1차 구조를 근거로 α,β의 2 종류로 구분된다.³²⁾ 비증후군성 전농의 원인 유전자 중 가장 많이 발견되는 DFNB1는 chromosome 13q11-12에 위치한 connexin 26 gene (GJB2)이었음이 처음 밝혀진 이후 DFNB1가 소아 전체 난청환자의 20%에서 원인이고, 전 인구의 2.8%에서 보인자(carrier)라는 것이 최근 알려졌다.^20)33)34)35) GJB2 gene에서의 돌연변이는 상염색체 열성유전(DFNB1)외에 우성유전(DFNA3)에서도 발견되며, 그 밖에도 많은 수의 GJB2 유전자 이상이 밝혀져 있다.^19)20)34)36) 특히 최근 한국에서도 동양인에 특이한 유전형태가 밝혀져 인종간의 차이가 있음이 알려졌다.¹⁴⁾ GJB2유전자 position 13에서 stop codon을 만드는 35del G는 서양인 DFNB1의 60%이상에서 원인임이 밝혀져 모든 난청환자에서 이 유전자 변이를 선별하여야 한다는 주장이 있다. 
   Connexin 31(GJB3)는 우성유전(DFNA2)의 원인이고,³⁷⁾ connexin 30(GJB6)는 GJB2와 가까이 있어 우성유전(DFNA3)의 원인이 된다.³⁸⁾ 한편 connexin 32(GJB1)은 성염색체유전 Charcot Marie Tooth syndrome으로 알려져 있다. Connexin 관련 난청유전에 대한 최신 정보는 http://www.crg.es/deafness/에 소개되어 있다. 

KCNQ4 genes(DFNA2)
   외유모세포의 기저부에는 포타슘을 기저세포로 전달하기 위한 통로가 있으며 KCNQ4 유전자에 의하여 만들어진다. 이 유전자의 이상은 상염색체 우성유전(DFNA2)으로 발생하며 성인이 되어 진행하는 난청을 발견할 수 있다.³⁹⁾ Voltage gated potassium channel은 주로 stria vascularis에서 발견되며 KVLQT1과 KCNE1의 두 종류가 있다. 이들 유전자는 내림프의 분비에 관여하고 상염색체 열성유전으로 발병하며 심전도에서 QT가 길어지는 현상을 보인다(Jervell and Lange-Nielsen syndrome).²⁴⁾²⁵⁾

PDS(pendrin)gene(DFNB4)
   Pendred 증후군은 갑상선비대와 함께 난청이 발견되는 증후군으로 오랫동안 알려져 왔으며 최근 PDS(pendrin)가 Pendred 증후군에서 염색체7q31위치에 발견되는 유전자라고 밝혀졌다. EVAS(enlarged vestibular aqueduct syndrom)는 Pendred 증후군과 밀접한 관계가 있다고 알려져 있으며, Usami 등은 Pendred 증후군 없이 EVAS 가 있는 환자 6 가계(9환자+17정상가족)에서 같은 PDS 유전자의 돌연변이를 7종류 발견하여 EVAS 와 Pendred 가 한 질환의 spectrum일 것이라는 가설을 주장하였다. 최근에는 한국의 가계에서도 PDS의 변이에 의한 난청이 발견된 바 있다. 이 유전자는 chloride와 iodide 이온의 전달에 관여한다고 생각되며⁴⁰⁾ 주로 내림프의 흡수와 관련된 역할을 한다고 믿어진다. 

Tight junction claudin-14(DFNB29)
   내이의 기능을 최적으로 하기 위하여 내림프와 외림프는 완벽하게 분리되어 있어야 한다. Claudin-14는 tight juction의 일종으로 내,외 유모세포의 첨부에 위치하면서 내,외 림프가 섞이지 않도록 방어벽 역할을 한다. 이 유전자의 변이는 파키스탄의 가계에서 발견되었다.

세포골격 단백 유전자

Unconventional myosin genes(DFNA11, DFNB2, DFNB3)
   Myosin은 actin과 결합하여 물질의 이동, 분비, 근육수축, 세포이동 등 여러 중요한 역할을 한다.⁴²⁾⁴³⁾ 유모세포에는 근육에서 발견되는 myosin과는 다른 형태의(unconventional) myosin이 발견 되는데, stereocilia와 세포질의 구성요소일 뿐 아니라 tip link의 긴장성을 조절하는 역할을 한다. Myosin이상이 있는 동물모델은 stereocilia의 기형과 난청을 보이고 있다. 
   난청, 평형이상, retinitis pigmentosa를 보이는 제 1B 형 Usher’s syndrome은 myosin 7A유전자의 이상에 기인한다.⁴¹⁾ 이 유전자는 비증후군성 난청의 원인이기도 한데 염색체 11q에 위치한 상염색체 열성유전성 난청(DFNB2)을 초래하기도 하고⁴⁴⁾⁴⁵⁾ 상염색체 우성유전(DFNA11)을 보이기도 한다.⁴⁵⁾⁴⁶⁾ Shaker-1이라는 동물모델에서는 이 유전자의 변이가 발견된다. DFNB3의 원인 유전자로는 또 다른 unconventional myosin인 myosin 15가 알려져 있는데⁴⁷⁾ 이것은 shaker-2 모델의 원인유전자이기도 하다. 

기타 코티기관 내 구성 단백 유전자

TECTA α-tectorin gene(DFNA8, DFNA12, DFNB21)
   TECTA유전자 산물인 α-tectorin은 β-tectorin과 함께 non-collagenous matrix를 만든다. 이 유전자의 변이는 다양한 유전형태를 보이며 여러 가계에서 발견되었다.²⁶⁾⁴⁸⁾

COL11A2(collagen 11)gene (DFNA13)
   내이에는 다양한 collagen이 있으며 이들의 변이는 각기 다른 임상증상을 나타낸다. 제 1 형의 변이는 osteogenesis imperfecta, 제 4 형의 변이는 Alport syndrome등을 초래한다. COL11A2는 제 11 형 collagen의 α2 subunit를 구성하는 유전자이며 이 유전자 변이는 중간 frequency에 발생하는 상염색체 우성 비증후군성 난청(DFNA13)을 유발한다. 이 유전자의 동물모델에서는 tectorial membrane내의 collagen fibril 형성부전을 발견할 수 있었다.⁴⁹⁾

COCH gene(DFNA9)
   이 유전자변이는 20~50대 사이에 고음역대에서 시작하는 우성유전 진행성 난청(DFNA9)을 유발한다. 환자는 평형기능의 이상을 동반하여 메니에르병과 흡사하게 보인다. 이 유전물질은 세포 외 단백으로서 spiral ligament와 평형기관 하부의 실질에서 발견된다.⁵⁰⁾

POU Transcription-Factor Genes
   POU3F4는 염색체 Xq21에 있으며 DFN3의 원인 유전자이다.⁵¹⁾⁵²⁾ 이것은 성염색체 유전이며 비증후군성으로 등골의 고정에 의한 진행성난청을 유발한다. 이 유전자는 내이형성과정에서 중배엽(mesenchyme)에 발현되며 따라서 골성미로와 이소골의 형성에 관여한다. 또 다른 POU 유전자인 POU4F3는 염색체 5q에 있으며 DFNA15의 원인 유전자로 상염색체 우성유전을 보인다.⁵³⁾ 이 유전자는 유모세포에 존재하며 다른 특정한 유전자의 전사를 조절한다고 믿어진다.⁵⁴⁾ 

미토콘드리아 유전자
   미토콘드리아 유전자의 돌연변이와 관련된 난청은 모계유전의 특성을 보인다. 이 중에서 aminoglycoside의 이독성에 대하여 감수성을 가진 Arab-Israeli의 한 가계에서 12S rRNA 1555 A→G의 염기서열변이가 처음 발견되었고⁵⁵⁾ 이 변이는 중국과 일본에서도 발견되어 동양인에도 상당 수 있을 것으로 추정되고 있다. 난청이 초래되는 기전은 변이에 의하여 항생제에 잘 영향을 받는 구조로 미토콘드리아가 변형되기 때문이라고 생각된다. 하지만 아직까지 정확한 기전과 항생제 사용이 없이도 난청을 초래하는 사례에 대한 설명은 알려져 있지 않다. 저자는 150여명의 환자군 중 모계유전을 보이는 환자를 대상으로 미토콘드리아 유전자를 검사하여 1555 A→G 점성돌연변이의 가계를 발견하였다. 이 가계는 모성 유전형태를 보이고 특징적으로 aminoglycoside에 대하여 훨씬 강한 이독성 난청의 경향을 보이는 것으로 밝혀졌다(Fig. 4).¹⁰⁾ 이러한 유전자 돌연변이는 homoplasmy를 보이며 소아 환자의 경우는 정상청력을 보이지만 aminoglycoside 등의 이독성 물질이 없어도 나이가 들어감에 따라 난청이 발생하는 현상으로 보아 환경적인 요인도 상당히 중요할 것으로 추정되었다. 
   최근에는 또 다른 미토콘드리아 돌연변이가 Leber's Hereditary Optic Neurpathy(LHON)와 관련되어 보고되었는데⁵⁶⁾⁵⁷⁾ 이 돌연변이는 COI또는 rRNASer(UCN) A7445G변이가 원인임이 밝혀졌다. 이와 같은 염기서열 변이들은 중국과 일본 스코틀랜드, 최근에는 몽고와 스페인 등지에서도⁵⁸⁾⁵⁹⁾ 보고된 바 있다. 
   미토콘드리아 돌연변이에 의한 난청질환은 침투율이 낮아 진단이 어렵고, 그 기전 또한 아직까지 명확하지 않으며, 난청의 정도나 연령 등, 다른 많은 요인⁶⁰⁾에 의해 영향을 받는 것으로 추정되고 있다.

유전성 난청환자의 임상적 접근

가족력
   자세한 가족력을 얻는 것은 매우 중요하다. 특히 30세가 되기 전에 난청이 발견되었거나 보청기를 착용하게 된 환자들에 대한 정보를 얻어야 한다. 이를 바탕으로 가계도(pedigree)를 작성하여야 하는데 어떤 유전성을 보이는지에 대한 초기 정보가 가계도에서 얻어지므로 가계도는 정확해야 하며 정해진 약속에 의해서 가능한 완벽하게 작성이 되어야 한다. Fig. 5는 가계도 작성에 필요한 기호의 설명이다. 증후군과의 관련성을 확인하기 위하여 흰머리가 생기는지(white forelock of hair), 홍채(iris)의 색, 신장기능이상, 야맹증, 원시(farsightedness), 심부정맥 등의 임상증상을 확인한다.

이학적 검사
   가능한 체계적으로 신체의 모든 부분에 대한 검사를 실시한다. 눈 과 귀를 포함한 모든 얼굴의 기형을 철저히 분석하고 갑상선비대, 피부색, 두경부 기형, 손 발의 기형, 걸음걸이, 평형기능 등을 확인한다. 

청각검사
   난청이 의심되면 환자뿐 아니라 부모와 형제들에 대하여도 청력검사를 하여야 한다. 순음 청력검사가 어려운 소아라면 뇌간유발반응검사, 이음향방사검사를 하여야 한다. 평형기능검사가 필요한 경우도 있다. Usher’s syndrome인 경우 1형은 평형기능의 이상을 보이지만 2형은 정상기능을 보인다.

기타 검사
   NIDCD/NIH에서 추천한 바 대로 신생아에 대한 청력선별검사는 외국에서는 보편화 되고 있다. 청력검사에서 이상이 나온 경우 단백뇨나 혈뇨가 있는지에 대하여 검사하여 Alport syndrome을 확인하여야 한다. Pendred가 의심되는 경우 갑상선기능검사를, Jervell and Lange-Nielsen syndrome이 의심되면 심전도 검사를 시행하여야 한다. 

방사선검사
   측두골 단층촬영(temporal bond CT)을 주로 검사한다. Pendred나 Waardenburg의 경우 Mondini기형을 보이며 성염색체성 복합난청으로 내이도의 기형을 관찰할 수 있다. 

유전자 검사와 Genetic Counseling
   난청 환자에서 유전적 정보를 검사하여 원인 유전자를 알아내는 것은 이미 난청이 발현된 환자에서 치료를 하기에는 큰 도움이 되지 못하지만 임상적으로 매우 유용한 genetic counseling이 가능하게 된다. 예를 들어 난청 환아가 있는 경우 앞으로 태어날 형제가 난청을 보일 확률이 얼마나 높은지. 가족 구성원 중 유전자 이상은 있으나 아직 심한 난청이 없을 때 유전자 이상과 관련된 환경적 위험요소는 어떠한 것이 있는지(예를 들면 이독성 약물, 소음노출, 감염 등), 예방방법은 어떠한지 등을 알려주어 도움이 될 수 있다. 그밖에 유전자 검사는 해당 유전질환의 유전형과 표현형을 비교하고 난청 정도에 영향을 주는 유전정보 등을 연구하는데 반드시 필요하지만 이를 외래의 모든 환자에서 시행하는 데는 많은 논란이 있다. 최근 유전성 난청에 대한 분자유전학적 연구가 활발해지고 원인 유전자가 어떻게 잘못되었는지, 난청을 초래하는 기전은 무엇인지 등이 점차 밝혀짐에 따라 일부 유전성 난청의 경우 정확하게 유전자 검사를 할 수 있게 되었다. 현재 우리나라에서도 Connexin26(GJB2), Pendrin, Mitochondria등의 유전자 검사는 실험실 수준의 검사를 넘어서 곧 진단검사의학의 정식 검사항목에 포함될 수 있을 것으로 생각된다. 여러 유전자 중에서 어떤 유전자검사가 필요한지는 환자의 청력형태, 가계도, 방사선 검사 등의 정보를 통하여 결정하여야 한다. 특히 우리나라에서 어떤 유전자검사가 우선 필요한지, 어떤 검사방법을 선택할지 등의 결정을 위해서 더 많은 난청환자의 연구를 통하여 우리나라 유전성 난청의 유형 분석과 유병률 조사 등 인구유전학(population genetics) 연구가 수행 되어야 한다. 따라서 우리나라에서도 미국, 유럽, 일본 등과 같이 범 국가적으로 여러 센터에서 협동으로 유전자 연구를 하는 것이 필요하다. 
   유전자 검사는 장점만 있는 것이 아니라 원치 않는 단점을 가지고도 있다. 유전정보 등의 개개인 정보가 유출되면 교육, 취업, 결혼, 보험가입 등의 경우 차별을 받을 수 있는 소지가 있다. 따라서 이러한 개인의 유전정보는 철저히 보안이 유지되어야 하고 환자나 그 가족에게 어떠한 피해도 초래하여서는 안 된다는 점에서 상당한 책임과 조심성을 요구한다. 반드시 검사를 하기 전에 피검자의 동의를(informed consent) 구해야 하고 검체의 보관, 검사결과 분석에 따른 검사자의 철저한 윤리의식이 필요하다. 유전성난청을 다루는 의사들을 대상으로 적극적인 홍보와 의견교환을 통하여 genetic couseling에 관한 윤리적인 문제점들을 정립하여야 한다고 본다.

난청환자의 사회적 의미와 재활

   청력장애는 언어발달, 인지능력 및 정서발달의 장애를 초래하는데 특히 얼마나 난청의 정도가 심하고 언제 난청이 발생하였는지에 따라 크게 좌우 된다. 즉 난청의 정도가 심할수록 그리고 난청의 발생이 언어를 습득하기 전에 발생할 수록(특히 선천성) 심한 사회활동 장애를 보이게 된다. 하지만 조기에 난청을 진단하고 재활하게 되면 사회적응력을 극대화 시켜 사회 구성원으로서 살아 나가는데 큰 도움을 줄 수 있다. 그러므로 신생아에서 청력검사를 통한 난청의 선별은 매우 중요한 의미를 갖는다. 청력 검사와 더불어 선별적으로 유전자 이상에 대한 검사를 병행한다면 조기에 질환의 정확한 원인 및 병리 기전을 알 수 있어 예방과 재활에 절대적으로 도움이 될 것이다. 난청은 단지 청력저하의 문제뿐 아니라 언어의 이해력 및 구사력, 인지력, 교육정도, 사회적응력, 가족 구성원간 관계 등의 여러가지 문제점을 파생시킨다. 따라서 이들을 치료하는데도 청력재활뿐 아니라 언어교육, 심리상담, 가족상담 등이 종합적으로 이루어져야 한다. 난청은 감각장애질환 중 가장 흔한 질환이기도 하지만 적절히 진단되고 적극적인 재활이 이루어진다면 충분히 사회로 복귀할 수 있는 장점이 있기도 하다. 재활은 난청의 정도에 따라서 그리고 환자의 나이에 따라서 결정되는데 보청기를 이용하여 재활이 가능한 경우는 이의 사용을 적극 권장하고 만일 일정기간 사용하여서도 도움을 받지 못하는 경우에는 와우이식술(cochlear implant)이라는 수술을 통하여 재활을 도모하게 된다. 청력과 언어재활을 위하여 보청기, 와우이식기 등을 이용한 aural rehabilitation, 구순술을 이용한 oral rehabilitation, 그리고 필요하다면 수화(sign language)를 동원한 종합적인(total communication) 교육방법을 선택적으로 사용한다. 

향후 우리나라 유전성 난청 연구를 위한 제언

   난청 연구를 체계적으로 수행하기 위하여 범 국가적으로 난청환자를 등록하는 것이 필요하다. 가까운 일본이나 미국, 그리고 유럽에서는 여러국가나 기관이 협동으로 난청환자의 등록사업을 하고 있다. 아직까지 국내에서 난청관련 유전자의 이상 유무를 체계적으로 검사-진단하는 시스템이 구축되어 있지 못하다. 이러한 난청환자의 분자유전학적 분석 시스템이 구축되기 위하여 표준화된 난청 유전자 정보 등록 체계가 수립되어야 하고 난청환자에게서 유전자의 이상이 있는지를 가장 효과적이면서도 정확하게 알아낼 수 있는 검사 방법의 개발이 필요하다. 유전성 난청에 대한 공동연구 네트워크는 이러한 목적을 달성하는데 매우 효과적인 방법이라 생각된다. 

공동연구 네트워크의 목적과 기대효과
   ① 우리나라 유전성 난청의 유병률과 원인 유전자 이상을 규명.
   ② 유전성 난청환자와 가족에게 질병의 올바른 지식과 효과적인 재활방법 등을 상담.
   ③ 우리나라에서 흔한 유전성 난청을 저렴하고 정확하게 진단하는 방법을 개발.
   ④ 난청을 조기에 발견하기 위한 선별검사를 전국적으로 시행하고 표준화 하는데 기여

   Fig. 6은 독일은 튜빙겐 대학에서 개발한 난청환자 기록프로그램이다. 이 프로그램을 이용하여 유럽의 여러 대학과 연구기관에서 공동으로 환자 정보를 입력하고 난청 유전자 검사를 위한 검체를 수집한다. 우리나라에서도 전국적인 네트워크를 구축하는데 표준 방법으로 이러한 프로그램을 이용하여야 할 것이다.

결     론

   최근 분자유전학의 기술이 발달되면서 가장 흔하게 접하게 되는 감각신경성 난청, 특히 비증후군성 선천성 난청의 원인 유전자들이 하나씩 밝혀지고 있다. 지금까지 Usher syndrome, Waardenburg syndrome. Alport syndrome, Norrie syndrome, BOR syndrome, Pendred syndrome 등의 증후군성 난청 원인 유전자가 밝혀져 왔다. 비증후군성 난청의 경우에도 최근 몇 년간의 연구로 40개가 넘는 유전성 난청의 원인이 밝혀졌으며 앞으로 300개 이상의 유전자가 더 밝혀질 것으로 예상된다. 향후 난청과 관련된 유전자의 수는 더욱 빠른 속도로 밝혀질 것이며 궁극적으로 유전성난청의 연구를 통하여 난청의 원인이 되는 유전적 결함이 밝혀지고 난청의 기전을 이해할 수 있게 될 것이다. 결과 그 동안 베일에 싸여 있던 내이청각기관의 발생에 관련된 조절인자나 내이의 항상성 유지에 필요한 유전자들의 기능 등이 더욱 자세히 알려질 것이다. 또한 이를 이용한 진단방법, 조기진단에 따른 예방 및 치료방법 연구, 유전자 치료의 가능성 등에 대한 연구가 가속화될 것이다. 
   유전성 질환은 인종에 따른 차이가 분명히 존재한다. 앞으로 한국의 유전성 난청질환 환자에게서 어느 유전자의 결함이 관련되었는지 검사를 수행하고 효과적으로 screening 할 수 있는 방법을 찾아내며 한국인에 특이한 유전자 이상을 밝혀내어야 한다. 이를 위하여 여러기관이 공동으로 연구하는 네트워크를 구축하고 난청 유전자 정보 등록 체계를 정비하며 다양한 전문분야의 협조를 도모하여야 한다. 
   환자의 유전정보는 높은 수준의 보안을 필요로 한다. 현대의학이 발달되고 분자유전학 기법이 발달되면서 환자의 유전정보에 대한 관리소흘은 매우 중대한 후유증을 유발시킨다. 따라서 유전자의 검사를 다루는 모든 사람들에 대한 교육과 도덕성은 아무리 강조해조 지나치지 않다. 

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