교신저자：김정수, 700-721 대구광역시 중구 삼덕 2가 50  경북대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
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서     론

   뇌 국균증, 특히 부비동에 속발하여 뇌를 침범하는 경우는 수단과 같은 덥고 건조한 지역에서는 흔하나 우리나라에서는 상악동 국균증에 속발하여 두개저를 침습한 일례가 보고된 적이 있는¹⁾ 매우 드문 질환이다. 당뇨병과 같은 대사장애나 백혈병, 임파종, 장기이식 등의 면역 기능이 떨어진 환자에서 잘 발생하고 치료로는 수술과 함께 항진균제인 metronidazole을 주로 사용하여 왔으나 예후는 매우 나빠 높은 치사율을 보였다. 최근 부비동에 속발한 뇌 국균증의 치료에 수술과 함께 고용량의 itraconazole(ITZ)이 효과적인 치료로 보고 되고 있으나 국내에서는 이에 대한 보고가 아직 없다.
   저자들은 접형동 국균증에서 기원해서 뇌 국균증을 일으킨 두 증례에서 내시경적 수술과 함께 고용량의 ITZ을 사용한 치료의 경험을 하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증     례

증  례 1：
   10년 전부터 당뇨병으로 간헐적인 치료를 받아오던 50세 여자환자로 3개월 간의 좌안 안구통과 2주 간의 좌안 복시를 주소로 다른 병원에서 뇌 자기 공명영상 촬영 후 전원 되었다. 과거력 상 10년 전 진단된 당뇨병 외에 특이 사항 없었으며 이학적 검사 상 좌측 상비도가 비용종에 의해 폐쇄되어 있었고 농성 비루가 있었다. 안 검사 상 좌안의 외직근 운동 장애와 안구돌출이 3 mm 있었고 시력은 우안 1.0, 좌안 0.8 이었다. 뇌 자기 공명영상(T2W)상 좌측 접형동내에 중앙의 영상신호소실과 주위의 고 신호강도를 보이는 병변이 관찰되었다(Fig. 1). 환자는 좌측 접형동염과 해면정맥염 의심 하에 내시경적 부비동 수술을 시행하였으며 전, 후 사골동을 절제하고 상비도의 비용종을 제거 후 좌측 접형동의 전벽을 열어 진균구로 의심되는 치즈양의 물질을 겸자를 이용 제거 후 동내를 생리식염수로 세척 하였다. 수술 시 접형동 골벽의 파괴나 점막의 침범 소견은 관찰되지 않았다. 이후 항생제 사용하면서 지내던 중 술 후 3일째부터 환자가 좌측 시력감소와 두통을 호소하였다. 술 후 7일째 추적 뇌 자기공명영상 상 우측 기저핵의 렌즈핵(rentiform nucleus)에 조영제에 조영되는 병변이 관찰되고(Fig. 2) 접형동에서 얻은 검체의 조직검사에서 국균증으로 확인 되어 국균증의 뇌 내 전파로 의심하였다. 술 후 8일째부터 amphotericin B를 1 mg/kg/day 용량으로 투여하였으나 이후에도 시력은 계속 저하되어 좌측은 완전히 실명되었고 두통도 지속되었다. Amphotericin B를 약 60일에 걸쳐 총 용량 3.0 g까지 사용 후 추적 뇌 자기공명영상 상에 진행되는 소견 보이지 않고 두통이 일부 호전 되어 ITZ 400 mg/day 구강 투여로 바꾸어 퇴원하였다. ITZ을 1개월간 경구 투여 중에 구어장애와 연하장애가 새로이 발생하였고, 추적 뇌 자기공명영상 상에는 변화가 없었으나 이학적 검사 상 다수의 뇌신경 마비와 혀의 전위가 관찰되었다. 다시 amphotericin B로 바꾸어 치료하였고 2개월 뒤 추적 뇌 자기공명영상 상 비인두와 사대(clivus)에 새로운 병변이 발생되어(Fig. 3) 고용량 ITZ(800 mg/day)로 바꾸어 투여하였다. 고용량 ITZ 투여 1개월 뒤부터 구어장애, 두통 등의 증상이 매우 호전되어 3개월 더 투여하였다. 이후 4개월간 200 mg/day로 감량하여 투여 후 치료 종료하였다. 환자는 좌측 시력 상실 이외의 모든 증상이 사라지고 뇌 자기공명영상 상에도 병변이 완전히 소실되었다.

증  례 2：
   15년 전부터 당뇨병으로 간헐적인 치료를 받아오던 56세 남자 환자로, 2개월 간의 좌안 안구통 및 좌측 두정-후두부위 두통을 주소로 다른 병원 안과에서 녹내장 진단 하에 녹내장 수술을 시행하였으나 두통이 지속되어 본원 신경과로 전원 되었다. 과거력 상 15년 전 진단된 당뇨병 이외에 특이 사항 없었으며 신경학적 검사 상 이상 소견 없었고 뇌 자기공명영상 상 좌측 접형동 내에 액체 저류 외에 뇌 실질 내 특이 소견 없어 보존적 치료하며 지내던 중 갑자기 좌안의 시력이 떨어졌다. 추적 뇌 자기공명영상 상 좌측 접형동의 액체 저류와 상안와 인접 부위의 경막이 두꺼워져 있었고 조영증강 소견 관찰되어(Fig. 4) 좌측 접형동의 진균성 부비동염 의심 하에 본과로 의뢰되었다. 내시경적 부비동 수술을 시행하였으며 전, 후 사골동 절제 후 접형동 전벽을 열어 접형동 내 진균구로 의심되는 치즈양의 물질을 제거 하였으며 조직검사결과에서 국균증으로 확인되었다. 이후 항생제를 투여하면서 경과 관찰하던 중에 시력이 더욱 나빠지고 두통이 지속되어 추적 뇌 자기공명영상을 시행하였고 경막의 조영증강 등이 더욱 진행하는 소견을 나타내었다. 이후 amphotericin B를 투여 하기 시작하였으나 두통 등의 증상이 호전되지 않아 amphotericin B를 약 1개월간 사용 후 ITZ 800 mg/day 로 바꾸어 투여하였다. 이후 심한 구역과 구토로 ITZ 사용 5일 만에 투여를 중지하고 다시 amphotericin B로 바꾸었다. 치료 중 갑자기 우측 상지 근력 저하 및 보행 시 우측 편위가 생겨 시행한 뇌 자기공명영상 상에 좌측 중두개 동맥 영역에 다발성 뇌경색 소견 보였다(Fig. 5). 국균증에 의한 색전의 가능성이 높아 amphotericin B를 지속적으로 투여하기로 하였으나 환자와 보호자가 치료를 거부하고 퇴원하였다. 

고     찰 

   진균성 부비동염은 1791년 Plaignaud²⁾에 의해서 처음으로 보고 된 이후 비교적 드문 질환으로 알려져 있으나 최근 항생제 남용과 면역 기능이 저하된 환자의 증가로 그 빈도가 증가하고 있는 질환이다. 진균은 주로 대기, 먼지, 토양, 식물, 부식 중인 유기물에서 발견되는데 감염의 경로로는 먼지 입자에 부착된 진균을 호흡을 통해 흡입함으로써 비강과 부비동의 점막에 부착되어 발생한다. 진균성 부비동염을 유발하는 진균으로는 국균증, 칸디다증, 콕시디오이디증, 히스토프라스마증, 모균증 등이 있으며 이 중에서 국균증이 가장 흔하다. 
   진균은 도처에 분포하고 있으나 병원성이 낮아 비교적 드물게 병을 일으키지만 숙주의 감수성에 따라 치명적인 결과를 초래 할 수 있다. 진균성 부비동염은 크게 침입성과 비 침입성으로 분류할 수 있고³⁾ 일반적으로 진균구, 만성 비활동성, 급성 전격성, 알레르기성 진균성 부비동염의 4가지 임상양상으로 분류된다. 이 중에서 급성 전격성은 거의 항상 숙주의 면역기능이 저하된 환자에서 발생하고 신속하게 수술적 제거와 전신적 항진균제가 사용되지 않으면 치명적인 질환이다. 
   접형동 국균증은 매우 드물며 해부학적 위치로 인해 다른 부비동에 발생하는 경우보다 더욱 위험하고 치명적일 수 있다.⁴⁾ 접형동 국균증은 두개저와의 밀접해 있는 구조로 인해 직접적으로 침범하거나 골벽 파괴나 침입의 소견 없이 교통 정맥을 통하여 해면정맥동 혈전을 일으킴으로써 두개 내 침범이 가능하다. 본 증례에서는 2예 모두에서도 비 내시경 수술 중 골벽 파괴나 점막 침입의 소견은 보이지 않아 두개 내 침범의 가능성을 미처 의심하지 못하였던 경우였다. 
   두개 내로 전파된 국균증은 수술만으로는 완치가 불가능하며 반드시 항진균제를 병용하여 치료하여야 한다. 과거에는 심부 진균감염 치료로 주로 amphotericin B를 사용해 왔다. Amphotericin B는 대부분의 진균과 효모에 효과를 나타내는 광범위 항생제이지만 몇 가지의 단점을 가지고 있다. 단점으로는 소화기내로의 흡수가 좋지 않아 반드시 정맥주사가 필요하고, 뇌척수액과 같은 체액으로의 침투력이 떨어지고, 용량이 많아질 수록 신독성이 커지는 것 등이다. 특히 고용량에 따른 신독성은 장기간 치료를 하지 못하는 이유가 된다. 이밖에도 아나필락시스, 열, 구역증 등도 발생된다. 지금까지 많은 사람들이 진균이 뇌 내나 안구 내로 전파된 경우 광범위 수술과 더불어 amphotericin B, liposomal amphotericin B, flucytosine, rifampin을 사용했으나 좋은 결과를 얻지 못했다.⁵⁾⁶⁾ 본 증례에서도 amphotericin B를 사용한 경우에 좋은 결과를 보이지 않았다.
   ITZ은 국균증을 비롯한 대부분의 진균에 대해 효과를 가지는 광범위 항생제이다.⁷⁾ 이의 특징으로는 구강투여가 가능하고,⁸⁾ 조직에 침투율이 높고 비교적 독성이 적다. 대부분의 체액에서 1~2 ng/ml 이하로 존재하는데 비해서 조직에서의 농도는 이보다 높아 ITZ이 조직 내로 잘 분포됨을 보여준다.⁹⁾ 그리고 동물 실험에서는 뇌 내나 척수액 내 농도가 혈장 내 농도보다 높았다. 일반적으로 ITZ은 대부분의 환자들에서 거의 부작용이 없고 좋은 유순도를 가진다.¹⁰⁾ 그러나 부작용으로 위장 장애, 경한 식욕감소, 구역, 구토, 설사, 상복부 동통 등이 드물지 않게 발생하고 고용량의 ITZ사용시는 심한 저 칼륨혈증, 가역적 부신부전, 부정맥 등의 부작용이 보고 되고 있다. 본 증례에서는 일례에서는 비교적 좋은 유순도를 보였으나 다른 례에서는 심한 구토 등의 부작용으로 투여를 지속 할 수 없었다. 고용량의 ITZ 사용시는 혈중 농도 감시가 필요하나 뇌 국균증의 치료에 부작용을 최소화하면서 효과를 극대화시키는 농도는 아직 알려져 있지 않다.¹¹⁾ ITZ은 400~800 mg/day의 용량이 사용되어져 왔는데 고용량인 800 mg/day가 효과적인 것으로 알려져 있다. Carlos 등¹²⁾은 뇌 국균증을 가진 12명을 대상으로 한 실험에서 저용량(400 mg/day)을 사용한 군은 8명 중 7명이 사망했으며 고용량(800 mg/day)을 사용한 군은 4명 중 1명 만이 사망한 결과를 보여주었다. Tomihiro 등⁹⁾도 접형동 기원의 뇌 국균증 치료에 고용량의 ITZ을 사용함으로써 완치한 결과를 보여 주었다. 본 증례 1에서는 amphotericin B와 저용량의 ITZ(400 mg/day)에는 반응을 보이지 않은 반면 고용량 ITZ(800 mg/day)에는 좋은 결과를 보여주었으나 증례 2에서는 구역과 구토 등의 부작용이 심하여 투여를 지속할 수 없었다. 
   두 증례 모두에서 접형동 내에 진균구가 관찰되어 수술로서 제거 되었으며 수술 시야에서 골벽 및 점막으로의 침범의 소견을 보이지 않았으나 후에 뇌 내의 침입이 발생 하였던 경우로 당뇨 등의 고위험 환자에서는 수술 후에 면밀한 환자의 관찰이 필요하며 두개 내의 합병증이 의심이 되면 진단과 동시에 가급적 빨리 항진균제, 특히 고용량 ITZ의 사용이 바람직하며 약제 사용의 부작용에 대한 사전 고려도 필요하리라 생각 된다. 

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