교신저자：정원호, 135-710 서울 강남구 일원동 50번지  성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 이비인후과학교실
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저자현소속：단국대학교 병원

서     론

   메니에르 질환에서의 고실 내 겐타마이신 주입술은 내과적 치료에 효과를 보이지 않는 환자에서 수술적 치료를 대신할 수 있는 치료법으로 인정받고 있다. 그러나 본 시술이 어지러움의 발생 빈도를 감소시키는데는 높은 성공률을 보이고 있으나, 청력 저하가 약 30%로 보고되어 이 점이 본 시술의 큰 단점으로 알려져 있다. 특히 현재까지는 주입방법, 주입하는 약물의 용량 및 농도에 대한 표준화된 방법이 없을 뿐 아니라 작용기전 자체도 명확히 규명되지 않은 상태이므로 다양한 결과가 보고되어 왔다. Blakley는 최근 18개의 논문을 정리한 보고를 통하여 여러 가지의 주입 방법 중 특별히 한 방법이 다른 방법보다 더 좋은 효과를 보인것은 없었으며, 단지 환자의 편의성, 안정성, 비용 등이 주입 방법을 결정하는데 도움이 될 수 있다고 하였다.¹⁾
   메니에르 질환에서의 고실 내 주입술은 1957년 Schuknecht부터 시작되었다. Schuknecht는 스트렙토마이신을 중이강 내로 주입하여 어지러움이 치료될 수 있음을 보고하였다.²⁾ 1970년대 후반부터는 스트렙토마이신 대신 주로 겐타마이신을 이용한 고실 내 주입술이 꾸준히 시도되고 있으며, 주입 용량 및 횟수도 점점 줄어가는 추세에 있다.^1)3)4)5) 국내에서는 1998년 Jung 등⁶⁾이 스트렙토마이신을 이용한 고실 내 치료법을 보고하였을 뿐 아직 겐타마이신에 대한 보고는 없는 실정이다.
   본 교실에서는 약물치료에 효과가 없는 메니에르 질환 환자들에게 1997년부터 고실 내 겐타마이신 주입술을 시행하고 있다. 초기에는 겐타마이신을 비교적 고용량으로 수회 주입하는 방법을 사용하였으나 1999년 8월부터는 저용량의 겐타마이신을 1회만 주입하는 방법을 사용하고 있다. 이에 저자들은 고실 내 겐타마이신 주입술에 대한 치료 경험을 소개하고 특히 다회 주입 요법 군과의 비교 분석을 통해 저용량 단일 주입 요법의 유용성과 안전성을 확인하고자 한다.

대상 및 방법

대  상
   1997년 5월부터 2002년 11월까지 삼성서울병원 이비인후과에서 일측성 메니에르 질환으로 진단받고, 고실 내 겐타마이신 주입술을 시행한 19명의 환자를 대상으로 하였다. 고실 내 겐타마이신 주입술의 대상은 1995년 미국 이비인후과-두경부외과학회(American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 이하 AAO-HNS)의 진단기준에 따라 '명확한'('definite') 메니에르 질환에 속하고, 청력이 41 dB 이상의 소실을 보이는 일측성 질환으로 적어도 3개월 간의 내과적 치료에 반응하지 않은 환자로 하였다. 대상환자의 분포는 Table 1과 같다. 치료 전 병기는 청력소실의 정도에 따라 분류하였으며, 어지러움의 발생빈도는 주입 전 6개월 동안 발생한 어지러움의 발생빈도를 월 평균하였다. 환자의 일상생활에서의 적응 정도(functional level scale)는 AAO-HNS의 기준에 따른 설문지를 처음 내원 당시와 6개월 이후에 환자가 직접 기술하게 하여 평가하였다. 이들은 모두 최소한 3개월 이상의 저염식을 포함한 내과적 치료를 시행하였으며, 이러한 치료에도 불구하고 어지러움이 계속 발생하는 경우에 고실 내 겐타마이신 주입술을 시행하였다. 연령은 평균 49세(28~74세)였고, 남녀가 각각 9명, 10명이었으며 좌측이 9명, 우측이 10명이었다. 추적관찰 기간은 평균 25개월(6~71개월)이었다.

연구방법
   본원에서는 저용량 겐타마이신의 단일 주입 요법을 99년 8월부터 시작하였으므로, 그 이전의 환자 군을 다회 주입군, 이후의 환자 군을 단일 주입군으로 분류하였다. 겐타마이신은 40 mg/cc의 농도로 사용하였으며, 약물의 1회 주입량, 주입횟수 및 주입된 약물 총량은 Table 2와 같다. 후향적 방법으로 의무기록을 조사하였고, 기록이 미비한 경우에는 직접 전화 면접을 시행하여 주입술 후의 어지러움의 빈도와 일상 생활에서의 적응 정도를 평가하였다. 어지러움에 대한 치료효과를 확인하기 위해서 1995년의 AAO-HNS 지침에 따라 주입술 후 18개월에서 24개월까지의 6개월간 월 평균한 어지러움의 발생빈도를 확인하여 시술 전 6개월 간의 어지러움의 발생빈도와 비교하였다. 2년까지의 추적관찰이 불가능한 환자에서는 마지막 6개월간의 어지러움의 발생빈도를 이용하여 비교하였다. 이때 어지러움은 20분 이상 지속되는 회전성 어지러움만을 포함하였다.
   주입술 전, 후의 청력 변화는 순음청력검사를 이용하였으며, 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 3 kHz의 순음청력평균을 이용하였다. 또한 겐타마이신의 이독성 효과가 와우의 기저회전부에 더 큰 영향을 준다¹⁷⁾는 것이 알려져 있으므로 6 kHz와 8 kHz에 대하여 청력 변화를 추가로 평가하였다.
   일상생활에서의 적응 정도는 주입술 후 적어도 6개월 이후에 시행한 것을 시술 전의 것과 비교하였고, 전정기능의 변화는 주입술 전, 후의 온도안진검사를 이용하여 평가하였다. 두 군간의 비교는 SPSS사의 SPSS 10.0을 이용한 카이제곱 검정, Pearson 상관분석 등을 사용하였다.

고실 내 겐타마이신 주입 방법
   주입술은 외래에서 시행하였으며 입원 치료는 필요하지 않았다. 환자를 눕힌 상태에서 상체를 45도 세우고, 주입하고자 하는 귀가 위를 향하도록 고개를 돌린 뒤, 24 게이지 척수 천자용 바늘을 이용하여 고막의 후상부에 직접 천자하였다. 약물 주입 시 마취는 대부분 시행하지 않았으며, 필요한 경우 이온삼투요법(iontophoresis)에 의한 국소마취를 시행하였다. 약물을 주입한 뒤에는 환자를 20분간 같은 자세로 유지하게 하고, 삼키지 못하도록 하여 약물이 이관으로 빠져나가지 않게 하였다.
   겐타마이신 주사액은 40 mg/cc 용액을 희석하지 않고 그대로 사용하였으며, 단일 주입 군의 경우에는 0.3 cc(12 mg)를 직접 주사하였다. 다회 주입 군에서는 1회에 0.5 cc(20 mg)를 매일 주사하였고, 첫 환자에서는 환기관을 삽입한 뒤 환기관을 통해 하루에 2회씩 총 10회를 주입하였다.

결     과

어지러움의 발생 빈도
   어지러움의 발생 빈도에 있어서는 다회 주입 군에서 10명중 8명이 어지러움의 완전소실을 보이는 class A(80%)로 분류되었고, 2명에서는 불완전한 조절을 보였다. 단일 주입 군에서는 9명 중 8명에서 어지러움의 완전소실(89%)을 보였으며, 1명만이 불완전한 조절을 보여주었다. 두 군 간의 통계학적인 유의한 차이는 보이지 않았다(카이제곱 검정, p=1.00)(Table 3).

청력 변화
   순음청력역치는 치료 전과 치료 후 순음청력검사를 실시하여 비교하였고(Table 4), 그 중 치료 전 청력이 전농인 환자들을 제외하여 다회 주입 군과 단일 주입 군에서 각각 7명, 9명이 평가에 포함되었다. 치료 후 전농이 된 경우 계산상의 편의로 기도청력을 100 dB로 간주하면, 다회 주입 군에서는 평균 24 dB의 청력 감소가 있었던 반면 단일 주입 군에서는 청력 감소가 없었다(Fig. 1). 또한 AAO-HNS 지침⁷⁾에 따라 10 dB 이상의 청력 변화를 유의한것으로 간주하였을 때 다회 주입 군에서는 71%(7명 중 5명)에서 유의한 청력 감소가 나타난 반면, 단일 주입 군에서는 유의한 청력 감소를 보인 환자가 없었고 이는 통계적으로도 유의하였다(카이제곱 검정, p=0.007)(Table 5).
   한편, 6 kHz 및 8 kHz의 순음청력역치를 평균하여 보았을 때는 단일 주입 군에서도 22.2%(9명 중 2명)에서 유의한 고주파 청력의 감소를 나타내었다(Table 5).

일상생활에서의 적응 정도(Functional level scale)
   다회 주입 군과 단일 주입 군 모두 어지러움의 발생 빈도가 줄어들면서, 일상 생활에서의 적응 정도가 호전되었다. 다회 주입 군의 경우는 10예 중 9예에서, 단일 주입군의 경우는 9예 중 8예에서 2단계 이내로 호전되었다. 양군 모두 3단계에 속한 경우가 1예씩 있었지만 모두 어지러움의 발생 빈도는 주입술 전보다 호전된 상태였다(Table 6).

전정기능의 변화
   전정기능의 평가는 온도안진검사를 이용하였고, 치료 전, 후의 검사를 모두 시행한 15명(다회 주입군 8명, 단일 주입군 7명)의 환자들을 분석대상으로 하였다(Table 7). 치료 전에 비하여 치료 후 편측마비(unilateral weakness, 이하 UW)가 25% 이상 증가하였거나, 치료 전 정상 범주(UW ≤25%)에 속하였다가 치료 후 비정상적인 편측마비(UW >25%)를 보인 경우를 의미있는 전정기능 저하로 판단하였을 때, 다회 주입 군의 경우 87.5%(8명 중 7명)에서 전정기능이 감소하였고, 단일 주입 군에서는 85.7%(7명 중 6명)에서 전정기능의 저하를 나타내었으며 두 군 간의 통계적으로 유의한 차이는 없었다(카이제곱 검정, p=1.00). 또한 온도안진검사 상 완전한 전정기능의 소실(UW=100%)을 일으킨 경우는 다회 주입 군에서는 3예(37.3%), 단일 주입 군에서는 2예(28.5%)를 보였다.
   청력 소실과 온도안진검사와의 상관관계를 살펴보았을 때, 본 연구에서는 청력변화와 전정기능의 감소 사이에 유의한 상관관계를 발견할 수 없었다(Pearson 상관계수=0.011, p=0.974).

고     찰

   본 연구의 결과는 기존의 다른 연구들과 마찬가지로 고실 내 겐타마이신 주입술이 내과적 치료에 반응하지 않는 메니에르 질환 환자의 어지러움증 치료에 충분한 효과가 있음을 보여주고 있다. 특히 다회 주입 군이나 단일 주입 군 모두에서 어지러움의 발생 빈도가 현저히 감소하였고, 두 군간의 차이는 없었다. 현재까지의 많은 보고에서도 어느 주입 방법이나 메니에르 질환의 어지러움증에 좋은 결과를 보여주었다.¹⁾
   고실 내 겐타마이신 주입술의 작용기전에 관한 개념은 크게 두 가지로 나눌 수 있다. 첫째는 겐타마이신이 말초 전정기를 완전히 파괴한다는 개념(chemical ablation)이고, 둘째는 말초 전정기의 기능을 변화시킨다는 개념(chemical alteration)이다.⁸⁾ 초기 연구들에서는 첫번째 개념에 따라 많은 양의 겐타마이신을 수회에 걸쳐 주입하였다. 그 결과 어지러움의 조절에서는 좋은 결과를 보였지만, 청력의 소실이 30% 정도에서 보고되었다.⁹⁾¹⁰⁾
   그러나 동물실험을 통해 아미노글리코사이드는 단순 확산이 아니라 능동수송 기전에 의해 서서히 유모 세포내로 들어오고,¹¹⁾ 내이 내에서의 반감기가 길어 작용 시간이 길어진다고 알려졌다.^12)13)14) 따라서 겐타마이신이 세포내에 축적되고 약물의 효과가 늦게 나타나는 사실 때문에 약물의 주입간격을 점차 늘리는 방법이 제시되었다.⁸⁾ 또한 아미노글리코사이드가 유모세포 뿐 아니라 내림프 생성을 담당하는 암세포(dark cell)에 대한 손상을 유발함이 밝혀져, 겐타마이신 주입술에 의한 효과는 전정기능을 저하시켜서 뿐 아니라 내림프 부종을 완화시킴으로써도 나타날 수 있다는 가능성이 제기되고 있다.¹⁵⁾¹⁶⁾
   따라서 최근에는 점차 저용량의 겐타마이신을 사용하는 경향이 있으며 주입 방법도 수일 간의 연속 주입보다는 일회 주입 혹은 일주 간격으로 주입하는 등의 방법이 주류를 이루고 있다.^1)3)4)5)
   본원에서도 이러한 연구 결과를 근거로 1998년 9월부터는 12 mg의 겐타마이신을 1회 주입하는 단일 주입법을 기본 치료 방법으로 사용하고 있다. 주입술은 외래에서 시행하며, 시술 일에는 환자가 전혀 증상을 느끼지 못하므로 입원치료가 필요하지 않았다. 대부분의 환자는 주입 후 5~7일째에 발작적 어지러움과는 다른 지속적인 어지러움을 호소하였고, 이는 겐타마이신의 효과가 늦게 나타난다는 보고와 일치하였다. 일부 환자에서는 진찰 소견상 자발 안진이 환측의 반대쪽으로 나타났으며 두진 후 안진도 관찰되었으나 이러한 소견은 대개 1주일 이내에 소실되었다. 이것은 일측성 전정기능 저하의 진찰소견으로서 이러한 환자들은 온도안진검사에서도 편측마비를 확인할 수 있었다. 그러나 대부분의 환자들은 주입 후 느끼는 어지러움의 정도가 본인들이 경험했던 발작적인 어지러움에 비해서는 경미하였으므로 큰 불편을 호소하지 않고 지낼 수 있었다.
   본원에서 시행한 고실 내 겐타마이신 주입술은 그 대상을 최소 3개월 간의 내과적 치료에 반응하지 않는 일측성 메니에르 질환이면서 청력이 41 dB 이상으로 저하된 경우에 한하였다. 저자들은 아직 양측성 메니에르 질환이나 청력이 정상 범위인 경우, 지속적으로 변동하는 청력을 가진 환자에서는 적응증을 두고 있지 않다. 그 이유는 고실 내 겐타마이신 주입술도 유모세포를 파괴시킨다는 면에서 비가역적인 시술이므로, 시술 후에 발생할 수 있는 청력의 감소는 비록 어지러움증이 치료된다고 하더라도 환자에게 상당한 스트레스로 작용할 수 있기 때문이다. 향후 겐타마이신의 약물 기전이 정확히 밝혀지고, 청력 감소를 일으키지 않는 적정 용량의 주입 방법이 밝혀진다면 그 적응증을 더욱 넓힐 수 있을 것이다.
   고실 내 겐타마이신 주입술 후 청력 저하의 위험성은 겐타마이신 총량과 주입 횟수에 비례한다고 보고되었고,¹⁾ 또한 치료 전 청력 소실 정도도 영향을 준다고 알려져 있다.¹⁸⁾ 시술 전후의 청력의 변화를 보기 위해 시행한 분석에서는 AAO-HNS 지침에 따라 0.5, 1, 2, 3 kHz의 청력 역치의 평균값이 10 dB 이상인 경우에 의미있는 것으로 간주하였고, 치료 전 청력이 전농인 경우에는 고실 내 겐타마이신 주입술 후의 청력 변화를 판단하는것이 무의미하므로 비교에서 제외하였다. 다회 주입 요법의 경우 71%의 환자에서 유의한 청력의 감소를 보인데 반해 단일 주입 요법의 경우 의미있는 청력 감소는 없었다. 이번 연구의 결과에서 보여주듯 단일 주입법이 고실 내 겐타마이신 주입술로 인한 청력감소의 가능성을 최소화 하면서 동일한 치료효과를 얻을 수 있어 더 안전한 방법임을 확인할 수 있었다. 그러나 6 kHz 및 8 kHz의 고주파 영역에서의 청력 변화를 분석한 결과 단일 주입 군에서도 2예(22.2%)에서 유의한 청력 감소를 보였고, 이는 단일 주입군에 사용한 적은 용량으로도 와우 기저부가 영향을 받을 수 있다는 것을 보여준다. 따라서 향후 주입 용량이나 주입 약물의 농도를 줄이는 방법이 시도될 수 있을것으로 생각한다.
   초창기에 고실 내 겐타마이신 주입술의 기본 원리는 이독성 약물로 말초전정기의 기능을 완전히 소멸시키는 것이었고, 따라서 많은 양의 약물을 투여하는 것이 더 확실하게 말초전정기의 기능을 소멸시켜 증상을 효과적으로 개선할 것으로 생각했다. 그러나 본 결과에서 보듯이 온도안진검사에 의한 전정기능 저하는 다회 주입 군과 단일 주입 군간에 각각 87.5%, 83%에서 나타나 양 군간에 차이를 보이지 않았고, 또 흥미롭게도 온도안진검사 상 전정 기능이 완전히 소실된 경우 역시 각각 3예(37.5%) 및 2예(33.3%)로 두 치료 군에서 비슷하였다. 또한 전정기능이 완전히 소실되지 않은 경우에서도 어지러움의 치료 효과는 비슷하였는데, 특히, 온도안진검사 상 전정기능이 정상으로 남아있으면서도 주관적인 어지러움증은 없어진 경우도 있었다. 이는 고실 내 겐타마이신 주입술 후 병측의 전정 반응이 남아있어도 증상이 호전될 수 있다는 기존의 연구 결과와 일치하였다.³⁾⁹⁾ 이로서, 고실 내 겐타마이신 주입술 후의 전정기능의 감소 정도가 증상 개선의 지표가 될 수 없음을 확인할 수 있었다. 또한 온도안진검사와 순음청력검사와의 상관관계를 살펴보았으나 뚜렷한 상관관계를 발견할 수 없었다. 따라서 주입된 겐타마이신의 총량이 많아지면 청력 소실의 가능성은 높아지지만, 약물의 총량과 전정기능의 감소 및 환자의 증상 개선 정도는 비례하지 않는다는 것을 알 수 있다. 따라서 단순히 겐타마이신이 말초전정기의 유모세포를 손상시켜 환자의 증상을 호전시켰다고 생각하기는 어렵다. 한 가지 가능성으로 겐타마이신이 말초전정기의 내림프 분비세포인 암세포(dark cell)를 파괴하여 내림프의 생성량을 줄여서 발작적 어지러움의 발생을 줄인다고 생각할 수 있다. 이는 고실 내로 겐타마이신을 소량 투여했을 때 암세포의 손상을 확인한 동물 실험 등으로 유추할 수 있다.¹⁵⁾
   그러나 아직까지 고실 내 겐타마이신 주입술의 정확한 작용기전을 설명하거나, 치료 결과를 분석하는데는 몇 가지 어려움이 있다. 첫째는 본 질환에서는 완전한 치료가 없다는 점이다. 또한 치료 결과를 평가하는데 환자의 주관적인 느낌이 들어가기 때문에 정확한 분석이 어렵게 된다. 또한 대부분의 다른 치료법에 대한 정확한 기전도 모르기 때문에 placebo 효과에 의한 증상 개선도 배제하기 어렵다.⁸⁾ 따라서 이러한 결과를 분석하는 데는 많은 수의 자료가 필요할 것이다.

결     론

   본 연구에서 사용한 고실 내 겐타마이신의 단일 주입 요법은 메니에르 질환에서 어지러움증의 빈도를 감소시키고, 일상생활 기능을 개선하는데 현저한 효과를 보였고, 다회 주입법에 비하여 청력 저하의 빈도는 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 본 시술은 외래에서 간단히 시행할 수 있다는 점에서 내과적 치료에 반응이 없는 메니에르 질환의 치료에 충분히 시도해 볼 수 있겠다. 다만 본 연구에서는 연구 대상 환자 수가 많지 않고 추적 관찰 기간이 충분치 않으므로, 양측성의 메니에르 질환이나 정상 청력 범위로 변동하는 청력을 가진 경우, 반대쪽 청력이 없는 환자 등에서는 청력 소실의 위험성을 생각하여 고실 내 겐타마이신 주입에 신중을 기하는 것이 필요하겠다.

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