교신저자：전상준, 330-714 충남 천안시 안서동  단국대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   최근 성장한 포유동물에서 아미노글라이코사이드 이독성 후 손상된 전정유모세포의 재생이 보고되어 청력장애나 전정이상의 치료 가능성을 제시한 바 있다.¹⁾²⁾ 이러한 유모세포 재생 과정은 과거 조류, 양서류 및 하등척추동물에서 알려진 바 있다.^3)4)5)6)7)8) 지금까지 유모세포 재생 연구에서 알려진 결과들에 의하면, 조류의 경우 와우와 전정기관에서 모두 유모세포 재생이 일어나며, 이러한 세포들은 기능적으로 작용을 한다고 알려져 있다. 포유동물의 경우 형태학적으로 전정기관에서 유모세포 재생이 일어나며, 재생되는 새포핵의 Brd-U 염색의 결과, 핵 분열은 생체외 실험에서 낮은 빈도로 발현되나 생체내 실험에선 뚜렷한 발현을 보이지 않는 점 등으로 재생여부에 논란이 있으며, 재생이 되더라도 조류에 비하여 상대적으로 낮은 빈도로 일어나는 것으로 알려져 있다.⁹⁾ 
   포유동물에서 전정유모세포 재생의 가능성이 알려진 것은 유모세포 재생을 이용한 인간의 청각 및 전정기능 장애 치료 가능성을 제시하기 때문에 고무적인 일이다. 포유류에서 조류 및 양서류에 비하여 전정유모세포 재생 속도가 매우 느린 이유는 지지세포의 분화와 성장 속도가 낮기 때문으로 설명되고 있다. 또, 포유동물에서 전정 유모세포의 재생이 시작되는 시기는 전정독성이 끝난 후 30일에서 6개월까지 다양하게 알려져 있으며 마우스의 경우 3~6개월 내외로 알려져 있어 기간이 비교적 길다.¹⁰⁾¹¹⁾ 유모세포 재생과정에서 여러 분자생물학적 표식자들이 선행하여 나타나지만 이들의 역할 역시 잘 알려져 있지 않다.¹²⁾¹³⁾ 
   이번 연구는 첫째, 포유동물에서 신경감각세포인 전정유모세포가 겐타마이신 이독성으로 손상과 탈락을 받은 뒤 재생되는 과정을 SEM을 이용한 형태학적 연구, 둘째, 손상 후 유모세포가 증가하는 과정의 유모세포수의 정량적 분석, 셋째, 손상된 유모세포와 전정기관이 회복하는 과정에서 실제 전정기능을 수행할 수 있는지 알아보기 위하여 동물회전 자극기를 이용한 기능적 연구를 통하여 기니픽에서 겐타마이신 투여 후 발생한 전정유모세포 손상 후 재생과정을 알아보고자 하였다. 

연구방법

이독성 약제에 의한 전정유모세포 손상과 재생 확인
   실험동물은 이과적 문제가 없으며 Preyer 반사를 보이는 300 g 내외의 기니픽을 사용하였다. 이독성 약제로 겐타마이신을 정원창으로 투여하여 난형낭이나 팽대부 유모세포의 30~50% 내외의 소실을 가져오는 농도를 선행실험에서 phalloidin 염색을 통하여 확인한 후 다음의 실험들을 진행하였다. 전정독성 후 재생까지 확인하는 기간은 여러 문헌 고찰을 통하여 겐타마이신 투여 후 3개월까지 관찰하였다.
   주사전자현미경 검사를 위해 2% paraformaldehyde와 2.5% glutaraldehyde의 혼합액을 사용하여 심장 내 관류를 시행한 후 실험동물을 단두하여 내이를 채취하였다. 생체관류는 와우의 고실계(scala tympani)에 낸 구멍을 통하여 4도에서 하루 동안 액침시켰으며, 탈석회화는 필요시 0.5 M EDTA 용액에서 5일간 시행하였다. 이후 0.1 M phosphate 완충액으로 고실계에 낸 구멍을 통하여 씻어내는 과정을 3회 반복하고 1.5% OsO₄로 후고정하였다. 광학현미경하에서 내이의 골피막을 제거하고 에탄올 용액 50%, 70%, 85%, 95%, 100%로 탈수하여 페드리(pedri)로 건조한 후 13 nm 플라티늄으로 도포된 sputter에 위치시켰다. 이를 주사전자현미경(Hitach S-500, Tokyo, Japan)을 이용하여 관찰하고 폴라로이드 필름으로 촬영하였다.

유모세포재생의 형태학적, 정량적 분석
   Phalloidine 염색결과에 따라 겐타마이신 0.04 mg을 24마리의 기니픽 양측 귀 정원창에 주사하여 1개월에서 3개월 사이에 걸친 전정유모세포 재생을 알아보았다. 한편, 겐타마이신 0.16 mg 투여군 20마리, 0.08 mg 투여군 20마리도 겐타마이신 0.04 mg 투여군과 같은 조건에서 실험을 하였다. 난형낭 유모세포의 정량적 분석을 위하여 겐타마이신 투여 1주, 2주, 8주, 12주에 동물의 난형낭(utricle) 및 팽대부(ampulla)를 채취하여 SEM을 이용하여 유모세포수를 측정하였다. 난형낭 유모세포수의 측정을 위하여 중간부위의 striola 부위를 저배율로 확인 후, 이 부위의 상하로 옮기면서 2,000배 사진을 각 샘플당 10장씩 찍어 사진에 나타나는 유모세포의 수를 평균하였다. 필요시 5,000배까지 고배율로 확대하여 유모세포 손상 및 재생의 형태를 관찰하였다. 팽대부 관찰을 위하여 0.04 mg 투여군의 외반규관을 투여 후 2주, 8주, 12주 시간경과에 따라 각각 2마리 씩 좌측 귀에서 적출하여 세포수를 측정하였다. TEM용 레진에 조직을 넣어 팽대부 중간부위를 중심으로 양 끝 방향으로 10 μm 간격으로 전체 팽대부를 절편하였다. 고정 후 5 μm의 두께로 깎아 순서대로 나열한 모든 샘플 중 5번째 샘플마다 하나씩 골라 toluidine blue 염색을 시행하여 보이는 세포들의 핵수를 측정하였다. 한 샘플당 조직절편 두께 2 μm인 25장 내외의 절편을 얻을 수 있었으며 이들을 광학현미경 200배 시야에서 일단 핵이 모이는 모든 세포수를 샌 다음 각각을 Table 5와 같은 세포형태로 나누어서 다시 측정하였다.¹⁴⁾ 

전정기능평가
   회전 자극기 시스템은 동물에게 정현파 또는 정속의 회전자극을 가하여 안구신호를 유발하고, 이때 얻어진 안구신호를 컴퓨터로 저장하고 분석하는 장치로 구성되었다. 안구신호는 탐지코일(search coil)을 이용하여 torsional 성분과 수직, 수평 안진 분석이 가능하며. 그 동안 문제가 된 보정(calibration) 문제는 탐지코일에 외부 자기장을 주어 정확한 안구이동이 가능하게 하여 조절할 수 있었으며, 보정 오차범위는 5% 이내였다. 탐지코일에서 나온 안구위치 신호는 증폭기와 필터를 거쳐 12 bits A/D 변환기를 거친 후 전송속도 57,600 bits/sec의 병렬 입력단자를 통해 컴퓨터로 입력하였다. 수직, 수평, 회전면에서 얻은 각각의 신호를 3개의 채널에 표시하고 채널당 추출속도는 초당 200회로 하였다. Matlab(version 5.2, Mathworks Inc., MA, USA)을 이용하여 각 채널의 횡축은 시간, 종축은 안구위치의 각도를 표시하도록 하고, 자료를 수집한 후 저장하여 같은 프로그램으로 분석하였다.
   이석기관의 기능은 축을 30도 기울인 편위된 위치에서 velocity step 회전검사를 이용하여 최대 120도/초의 속도로 계속 회전시켜 off vertical axis rotation 자극을 주어 안진이 일정하게 나타나는 그래프를 얻어 bias와 modulation을 측정하였다. Off-vertical 회전은 직선가속(중력)에 의한 이석기관에의 자극을 동반하는데, 회전에 따라 기울어진 방향이 계속 변화하게 되므로 회전 주기에 일치하여 이석기관이 자극되고 이에 의한 지속적인 수평 안구운동이 유발된다. 이러한 현상을 bias라 하며 이는 선가속 벡터의 방향 변화를 중추에서 처리하여 각회전의 신호로 나타내는 것으로 해석한다. 이 bias의 느린 성분은 일정하지 않고 정현파모양으로 변하는데 이를 modulation이라 하며 회전시 앞서는 귀가 하늘을 향할 때 최대의 속도를 나타낸다. 회전감각 기능을 담당하는 팽대부를 측정하기 위해 sinusoidal harmonic acceleration(SHA)검사를 최대속도 100도/초로 0.01~0.64 Hz 사이에서 측정하였다. 
   통계적 처리는 one way ANOVA를 사용하여 p<0.05를 통계적 유의성의 기준으로 삼았으며, 표의 수치는 평균과 2 standard deviation 값으로 표시하였다.

결     과

전정독성 후 전정유모세포 손상과 재생-형태학적 변화
   세포손상에 의한 유모세포 탈락은 striola 부위가 현저하였으며, striola 부위에서 난형낭 말초 부위로 갈수록 유모세포는 striola 부위에 비하여 상대적으로 잘 유지되었다. 유모세포 주변 지지세포와 유모세포간의 경계는 세포소실 후 불분명하였으나, 투여 1달째부터 경계가 벌집모양으로 나타나기 시작하였으며(Fig. 1), 투여 3개월 때 명확하게 유모세포 탈락자리가 구분되며 경계부위가 융기되는 소견을 보였다. 겐타마이신 투여 1달 이후부터 손상된 유모세포의 길이는 짧으나 정상 유모세포와 비슷한 모양을 보이기 시작하며 조그만 운동모(kinocilia)가 길게 자라기 시작하였다. 즉, 탈락된 세포 자리에서 구멍이 보이기 시작하고 이곳에서 초기 유모세포 혹은 미성숙 유모세포의 모습이 보이기 시작하였다. 부동모(stereocilia)들은 운동모를 중심으로 주변을 싸며 자라났으며 유모세포가 자라남에 따라 길게 성장하는 소견들을 보였다. 이러한 변화는 겐타마이신 투여 2개월 이후 더욱 뚜렷하였으며 유모세포수의 함께 자라나는 유모세포는 길이가 더욱 길어지고 세포 끝이 구부러지는(curling)양상을 보였다. 투여 3개월 이후부터 중심부에 있던 운동모는 주변 부동모와 더불어 정상 유모세포에 가까운 소견을 보였다(Fig. 2). 겐타마이신 투여 3개월 후에도 초기 유모세포, 즉 투여 한달 이후부터 보이기 시작하는 유모세포들의 모습들이 보여 새로운 유모세포들이 3개월 이후까지 계속 생겨남을 확인하였다.
   요약하면, 재생된 유모세포는 한 개의 긴 운동모와 이 주변의 길이가 짧은 부동모로 생각되는 구조물과 융합되는 소견을 보였다. 초기 미성숙 유모세포는 운동모를 중심으로 미성숙유모(microvilli)가 짧은 길이로 자라나 중앙으로 모여 융합하는 모습이었다. 운동모는 초기 미성숙 유모세포의 중앙에 위치하며 실제 생리적 위치인 편위(eccentric) 위치로 전위하는 것으로 알려져 있다.¹⁾
   SEM으로 살펴본 팽대부 유모세포 손상은 겐타마이신 투여 1주일 째 명확하였다. 유모세포 탈락은 겐타마이신 투여 1~2주 사이에 진행하며, 남아있는 유모세포도 손상으로 길이가 감소하였으며 난형낭과는 달리 겐타마이신 투여 1~3개월 후에도 탈락된 유모세포 자리에 벌집모양의 반흔은 형성하지 않았다(Fig. 3). 겐타마이신 투여 후 3개월째 유모세포의 길이는 정상과 비슷하게 회복하였다. 유모가 길어져 SEM으로 유모세포수의 정량적인 분석을 시행하기 어려웠으나 유모세포 수가 손상 초기에 비하여 회복되는 양상을 보였다. 
   팽대부의 toluidine blue 염색 절편에서 겐타마이신 0.04 mg 투여 1~2주 후 유모세포 손상으로 세포의 공포화가 진행되어 제 1, 2형 유모세포 대부분이 손상을 입었다. 핵의 호산성기가 증가하였으며 검은 염색질이 증가하였으며, 핵 주위로 세포질이 공포화되어 세포자체가 괴사되는 양상이었다. 유모세포 손상이 심하여 형태학적으로 1형과 2형의 감별은 불가능하였으며, 제 1형이 팽대부 기저판(basal lamina) 바닥에, 2형이 윗부분에 존재하는 위치학적 관계로 1형과 2형 유모세포를 추정하였다. 기저판 바닥부분의 지지세포는 핵 모양이 작고 핵인이 진하게 염색되어 비교적 쉽게 구분할 수 있었으며 유모세포에 비하여 공포화된 변화를 찾아보기 힘들었다. 겐타마이신 투여 2~3개월 후 공포화된 자리에 지지세포 증식이 있었으며 제 2형 유모세포의 모습이 관찰되었다(Fig. 4).

유모세포의 정량적 분석-난형낭 유모세포
   기니픽에 겐타마이신 투여 후 SEM 2,000배 사진에서 얻은 striola 주변의 유모세포 수를 측정하였다. 유모세포 탈락은 겐타마이신 투여 1주일 때까지 명확하게 나타나지 않았으며, 투여 후 1~2주 사이에 유모세포 탈락이 진행되었다. 유모세포수 측정은 각각 겐타마이신 0.04, 0.08, 0.16 mg 투여군에서 각 군마다 투여 1주일 후 4마리, 2주 후 4마리, 8주 후 3마리, 12주 후 3마리씩 평균유모세포수를 구하였다. 정상 기니픽 4마리의 평균 유모세포수는 92.3±8.2개였다. 
   겐타마이신 0.04 mg 투여 1주일 후 유모세포수는 급속하게 감소하여 4마리 평균유모세포수 63.2±4.2개, 2주 후 36.3±5.1개로 줄어들었으며, 투여 8주 후 3마리 평균유모세포수 53.6±5.2개, 12주 후 61.2±6.1개로 증가하였다(Fig. 5). 겐타마이신 0.04 mg 투여 후 3~5일 사이에 측정한 유모세포 수는 정상 값과 비슷하였으며, 세포탈락은 겐타마이신 투여 1주 이후에 진행하는 것으로 생각되며, 1~2주 사이에 정상유모세포수의 40%까지 세포수가 감소하였으며 2개월 이후부터 유모세포 수가 증가하기 시작하여 3개월까지 60%까지 회복하였다. 겐타마이신 0.04 mg 투여군의 유모세포수는 투여 전과 투여 2주후 통계적으로 유의하게 감소하였으며, 투여 2주에서 12주 사이에 통계적으로 유의하게 증가하였다. 겐타마이신 0.08 mg 투여군의 유모세포수는 투여 1주 후 4마리 평균유모세포수 54.8±5.6개, 2주 후 37.1±4.5개로 통계적으로 유의한 유모세포수 감소가 있었으며, 투여 12주 후 3마리 평균유모세포수 43.1±4.8개로 증가하였으나 통계적 유의성은 없었다. 겐타마이신 0.16 mg 투여군은 투여 1주 후 대부분의 유모세포 소실로 4마리 평균유모세포수 14.9±5.7개, 2주 후 3.6±2.4개였으며 12주까지 유모세포수의 증가가 없었다. 

유모세포의 정량적 분석-팽대부 유모세포
   겐타마이신 0.04 mg 투여 후 시간 경과에 따른 세포수는 다음과 같다. 제 1형 유모세포는 정상 조직 25.3±3.2개에서 겐타마이신 투여 2주 후 대부분 공포화 변화로 세포수 측정이 안 되었으나, 투여 8주 후 2.9±2.1개, 12주 후 3.1±1.6개로 측정되었다. 겐타마이신 투여 2주째 대부분의 제 1형 유모세포수가 감소하며 시간이 지남에 따라 일부 세포수의 회복이 있었다. 제 2형 유모세포수는 겐타마이신 투여 전 6.1±1.5개에서 투여 2주째 대부분의 세포수가 감소하였으며, 12주 후 9.4±1.6개로 증가하였다. 정상 팽대부는 제 1형 유모세포수가 많은 데 비하여 겐타마이신 투여 12주 후에는 제 2형 유모세포의 비율이 상대적으로 많았다. 지지세포수는 정상 팽대부에서 109.6±6.8개로 겐타마이신 투여 후 감소가 없었으며, 8주째 121.7±7.2개, 12주째 126.5±7.6개로 증가하였다. 제 1형 유모세포가 공포화된 자리는 지지세포 증식으로 새로 위치하는 모습을 확인할 수 있었으며 증가하는 지지세포 수가 총 세포수 증가의 대부분을 차지하였다. 제 2형 유모세포 수의 증가는 지지세포수에 비하여 상대적으로 적었다(Table 1, Fig. 6).

전정기능
   기니픽 정원창에 겐타마이신 0.04 mg 투여군과 0.16 mg 투여군의 1주일째 4마리, 4주째 4마리, 12주째 3마리씩 동물회전자극기를 이용하여 시간 경과에 따른 SHA검사상 이득값 변화는 다음과 같다. 겐타마이신 0.04 mg 투여 후 4주때 까지 0.08, 0.16, 0.32 Hz에서 이득값의 감소가 있었으며, 투여 12주 후 이득값은 정상으로 회복되었다. 특히, 0.32 Hz의 이득값은 겐타마이신 투여 전 0.87, 투여 후 1주째 0.35, 4주째 0.18로 감소하였으며, 12주째 0.74로 회복하여 통계적으로 유의하게 변화하였다(Fig. 7). 겐타마이신 0.16 mg 투여군은 투여 1주일 후부터 전주파수에 걸쳐 이득값이 0에 가까웠으며 12주 후에도 회복되지 않아 대부분 전정유모세포의 기능소실을 시사하였다(Fig. 8).
   Bias 변화는 정상기니픽 7.6±1.8에서 겐타마이신 0.04 mg 투여 2주 후 2.1±1.8로 감소하였으며, 투여 4주 후 3.2±2.1, 투여 12주 후 3.5±2.5로 회복하였다. 겐타마이신 0.08 mg 투여군의 bias값은 투여 2주 후 안진에서 bias 측정이 어렵게 감소하였으며, 투여 12 주 후 1.8±0.5로 낮은 값으로 bias 측정이 가능하였다. 겐타마이신 0.16 mg 투여군의 bias는 측정에 필요한 안진이 나타나지 않아 구할 수 없었다(Table 2).
   Modulation 변화는 정상기니픽 4.7±1.2에서 겐타마이신 0.04 mg 투여 2주 후 2.8±1.4로 감소하였으며, 투여 4주 후 5.5±1.6, 투여 12주 후 5.1±0.9로 회복하였다. 겐타마이신 0.08 mg 투여군의 modulation값은 투여 2주 후 안진에서 modulation값 측정이 불가능하게 감소하였으며, 투여 12 주 후 1.4±0.5로 낮은 값으로 modulation 측정이 가능하였다. 겐타마이신 0.16 mg 투여군의 modulation은 측정에 필요한 안진이 나타나지 않아 구할 수 없었다(Table 3).

고     찰

   본 연구에서 유모세포가 탈락된 자리에서 새로운 유모세포가 보이는 것을 확인하였으며, 그 기전으로 새로운 유모세포의 생성, 기존유모세포의 세포분열, 주변 지지세포에서 유모세포로 분화(transdifferentiation), 유모세포의 부분적 손상 후 회복 등의 가능성이 있으며 이는 분자생물학적 표식자 연구를 통하여 밝혀야 할 과제이다. 소음이나 이독성 약제 투여 후 손상된 유모세포 주변의 지지세포들이 유모세포로 분화되는 보고들이 있으며,¹⁵⁾¹⁶⁾ 이들 연구에서는 새로운 유모를 가진 유모세포들은 내이 상피 표층에서 분화억제재의 존재 하에도 발현되는 것으로 알려져 있어, 세포 증식이 아닌 재생으로 생각되고 있다. 특히, 생체외 모델에서 유모세포의 재생 및 분화에 초기에 나타나는 여러 표식자(marker) 중에서 실제 포유동물 실험모델에서도 발현되는 표식자들을 확인하여야 한다.^16)17)18) 이러한 방법은 유모세포 재생과정 초기에 재생여부를 확인할 수 있으며, 최근 논란이 되고 있는 새로운 유모세포의 기원과 유모세포와 지지세포 사이의 관계를 규명하는데 도움을 줄 것이다.
   이번 연구에서 탈락된 유모세포 자리에서 초기 유모세포라고 여겨지는 세포들의 증식을 확인하였으며 이들이 성숙한 유모세포 형태로 자라나며, 유모세포수가 증가하며 손상된 전정기능이 회복됨을 확인하였다.¹⁹⁾ 증가된 유모세포의 기원을 밝히고, 유모세포수의 증가를 재생이라고 결론짓기 위하여 선결해야 할 과제들이 있다. 조류에서 Brd-U 염색이 양성으로 발현되나 포유동물에서는 거의 발현되지 않는다는 보고들 등 포유동물에서 유모세포 분열에 의한 재생 여부에는 아직까지 이견들이 많이 있다.²⁰⁾ 본 연구에서 기존의 탈락된 유모세포 자리에서 새로운 섬모가 자라나나 난형낭 유모세포 수의 증가는 겐타마이신 손상 이전 수준까지 회복하지 못하였으며, 팽대부의 핵 수 증가를 확인하였지만 대부분이 지지세포 증식이었으며, 구심성 전정자극을 전달하는 제 1형 유모세포의 증가를 확인하지 못하였다. 지지세포가 유모세포로 분화하며 기능적으로 전정자극을 전달할 가능성이 있으며, 형태학적으로 유모세포 모양을 하고 있는 세포들이 실제 전정자극을 전달하는 기능을 하는지 알기위하여 전기생리학적 연구 결과가 필요하다. 
   본 실험에서 겐타마이신 0.04 mg 투여 초기에 이득값 저하와 유모세포 소실을 확인하였으며, 3개월 때 이득값은 정상에 가깝게 회복하였다. 이는 말초전정기관 손상 후 유모세포 재생을 포함하는 말초전정기관의 기능회복과 중추보상기전을 포함하는 전체 전정기관의 기능회복을 의미한다. 하지만 외반규관 팽대부 기능을 대변하는 SHA 회전검사에서 정상값 근처까지 회복된 이득값과는 달리 팽대부 핵 수는 3개월 때까지 정상 값 가까이 회복하지 못하였으며, 증가된 핵도 유모세포가 아닌 지지세포의 증식이었다. 이같은 결과들을 유추하면, 회전자극에서 말초전정기관 손상 후 유모세포 재생을 포함한 말초전정기관의 회복이 불완전하더라도 중추보상기전과 함께 정상에 가까운 전정기능 회복이 가능하게 함을 의미하는 소견이다.) 통계적 처리는 샘플수가 적어서 정상에 가까운 이득값 회복과 세포수 증가와의 상관관계는 규명하지 못하였다. 
   이석기관의 기능을 반영하는 off-vertical 회전검사에서 겐타마이신 손상 후 감소된 bias 값은 일부 회복하였으며 난형낭 유모세포 수도 일부분의 증가가 있었다. 난형낭도 팽대부와 마찬가지로 재생된 유모세포가 기능적으로 bias 값 증가에 관여할 가능성이 있으나 증가된 bias 값과 증가된 유모세포 수 사이의 연관성은 확인하지 못하였다.
   한편, 겐타마이신 0.16 mg 투여군은 투여 초기부터 0에 가까운 bias, modulation 값과 이득값 저하가 있었으며, SEM으로 유모세포가 거의 소실된 것을 확인하였다. 투여 후 3 개월까지 이러한 소견들은 변화가 없었으며 난형낭과 팽대부 SEM에서 유모세포 재생의 증거가 발견되지 않았다. 이는 일정 수 이상의 기능을 하는 유모세포가 존재하여야 유모세포의 재생과 기능적 회복이 가능함을 시사하는 소견으로 생각된다. 

결     론

   기니픽 정원창에 겐타마이신을 투여하여 일부 유모세포에 손상을 일으켜 투여 후 3개월 사이에 유모세포가 탈락된 자리에서 초기 유모세포가 성숙유모세포로 자라나며 유모세포수와 지지세포수의 부분적인 증가를 확인하였다. SHA 검사상 이득값이 정상에 가깝게 회복되며 off vertical 회전검사에서 bias 값은 부분적인 회복을 보였다. 

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