교신저자：손영익, 135-710 서울 강남구 일원동 50번지  성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 이비인후과학교실
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서     론

   인후두 역류증은 방어기전이 약한 상부소화호흡기계가 위산 및 위 내용물에 노출되면서 다양한 증상을 나타내는 질환으로, 정상 식도운동과 위산제거기능을 보이면서 주로 기립시나 주간에 역류가 발생하는 점에서 위식도 역류증과는 다른 기전이 작용할 것으로 생각되고 있다.¹⁾²⁾ 진단을 위해서 후두 내시경, 위 내시경, 식도 조영술, 식도 내압검사 및 이중 탐침 24시간 산도 검사 등이 이용된다. 하지만 각 검사들은 진단 능력에서 어느 정도의 한계를 가지고 있으며, 특히 인후두 역류증의 확진 검사로 알려져 있는 이중 탐침 24시간 산도 검사는 시간과 비용이 많이 들 뿐 아니라 높은 위양성율로 인하여 최근에는 치료약물의 적정성 여부를 평가하는 목적으로 시행하는 추세이다.³⁾⁴⁾⁵⁾ 따라서 자세한 문진 및 이학적 검사를 통해 인후두 역류증이 강력히 의심되는 경우 식이를 포함한 생활방식의 개선 교육과 함께 내과적 약물치료를 경험적으로 시행하는 경우가 흔하며, 치료약물로서 증상의 경중에 따라 제산제, H2 수용체 차단제, 위장관 운동 촉진제, 양성자 펌프 억제제 등이 선택된다. 최근 양성자 펌프 억제제에 대한 많은 연구 결과가 보고되고 있으나, 국내에선 초치료 약제로 사용하는 데 여러 제약이 있어서 충분한 연구가 진행되지 못하고 있다. 이에 저자들은 인후두 역류증이 의심되는 환자에 대해 양성자 펌프 억제제를 단기간 동안 경험적 초치료로서 사용하여 효과를 알아보는 동시에, 치료 반응을 예측할 수 있는 예후 인자가 있는 지 확인하여 보기 위해 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

   2001년 1월부터 2003년 12월까지 본원 외래를 방문하여 인후두 역류증의 증상인 잦은 목청소, 애성, 후두 이물감, 인후통증, 위산역류, 연하곤란, 만성적 기침 및 흉통 중 세 가지 이상을 3개월 이상 호소하는 환자에게 역류증상 설문조사(reflux symptom score, RSS)⁶⁾를 시행하여 합계 점수가 8점 이상인 성인을 대상으로 하였다(Table 1A). 과거력상 내원 한 달 이내 인후두 역류증 관련 약물 복용력이 없고, 내시경 검사를 포함한 이비인후과 영역의 이학적 검사와 흉부 및 경추 X선 검사를 통해 비·부동염, 편도염, 폐질환, 경추질환 및 동반된 전신질환이 없는 경우로 대상환자를 제한하였다. RSS는 위 8가지 증상 항목에 대해 환자 본인이 증상 정도에 따라 0(증상 없음), 1(경미한 증상), 2(중간 정도로 불편한 증상), 3(심한 정도로 불편한 증상) 중에서 선택하여 표시하도록 하였고, 이비인후과 전문의에 의한 후두 내시경검사를 통해 역류소견점수(reflux finding index, RFI)⁷⁾를 측정하였다(Table 1B). 총 78명의 환자가 등록되었으나 11명은 약물복용의 순응도가 낮았고, 5명은 다른 위장관계 약물을 함께 복용하여 대상에서 제외되었다. 전체 62명의 대상 환자는 남자 25명, 여자 37명, 평균 나이 51.8±8.8세이었으며 대상환자 모두에게 인후두 역류증에 대한 식이 생활 습관 개선에 대한 교육을 제공하였다. 한 군은 위장관 운동 촉진제(Levosulpiride 25 mg 하루 세번 경구투여)를, 다른 한 군은 양성자 펌프 억제제(Rabeprazole 10 mg 하루 한번 경구투여)를 4주간 복용하도록 하였다. 각 군 당 31명씩의 환자가 포함되었으며 두 군 사이에 성비와 연령, 초진 시 RSS와 RFI 분포에 통계적 차이가 없음을 확인하였다(Table 2). 치료 4주 뒤 같은 방법으로 평가하였으며, RSS와 RFI의 점수변화로 인후두 역류증의 호전 여부를 판정하였다. RSS는 환자 본인에 의해 약물 복용 전 실시한 내용을 비교하면서 판단, 작성하도록 하였고 RFI는 동일한 검사자에 의해 반복 측정하였다.
   약물효과의 판정을 위해 RSS의 전체 총점 및 8가지 항목에 대해 점수변화를 조사하였으며 총점 감소가 50% 이상인 경우를 good responder, 25%에서 50% 사이로 감소한 경우 partial responder, 25% 이하인 경우 poor responder로 구분하였다. RSS의 점수의 총합을 이용하여 다시 통계적 검정을 하였고 normality plot test를 통하여 점수분포가 정규분포를 이루는 경우는 paired t-test, 비정규분포를 이루는 경우는 Mann-Whitney U test를 이용하여 p 값이 0.05 이하일 때 통계적 유의성이 있다고 해석하였다.
   약물에 대한 치료반응을 예측할 수 있는 후두 역류 증상이 있는지 알아보기 위해 양성자 펌프 억제제 복용군의 RSS를 식도증상(위산역류, 연하곤란, 흉통)과 후두증상(만성적 기침, 잦은 목청소, 후두 이물감, 애성, 인후통증)으로 나눈 뒤 다중 로지스틱 분석을 시행하였고, 또한 good responder 및 partial responder 사이에 의미 있는 차이를 보이는 역류 증상이 있는 지 같은 방법으로 분석하였다. 통계적 분석은 SPSS 11.5를 이용하였다.

결     과

   위장관 운동 촉진제 복용군의 경우 치료 전 RSS는 11.2 ±4.1에서 4주 치료후 8.8±4.4로 감소하였고 양성자 펌프 억제제 복용군은 11.8±2.4에서 6.4±2.4로 감소하였으며 RSS 총합의 감소는 두 군 모두 통계적으로 유의하였다. 위장관 운동 촉진제 복용군과 양성자 펌프 억제제 복용군의 약물복용 전후 RSS 감소폭은 각각 2.4 및 5.3으로 양성자 펌프 억제제 복용군의 점수가 위장관 운동 촉진제 복용군과 비교하여 통계적으로 유의하게(p=0.002) 더 많이 감소하였다(Table 3).
   위장관 운동 촉진제 복용군은 good responder가 9.6%(n=3/31), partial responder가 54.8%(n=17/31), poor responder는 35.4%(n=11/31)이었으며, 양성자 펌프 억제제 복용군은 각각 29.0%(n=9/31), 70.9%(n=22/31)이었으며 poor responder는 없었다(Table 4).
   위장관 운동 촉진제 복용군은 4주간 약물 복용 후 애성만이 중증도에서 경미한 정도로 유의하게 호전되었고(Fig. 1A), 양성자 펌프 억제제 복용군은 약물 복용 후 애성, 잦은 목청소, 후두 이물감 등 3가지 항목이 중등도에서 경미한 정도로 유의하게(p<0.05) 호전되었다(Fig. 1B).
   RFI 점수의 평균 및 표준편차의 경우 위장관 운동 촉진제 복용군은 치료 전 3.4±1.5에서 치료 후 2.6±1.1으로 감소하였고 양성자 펌프 억제제 복용군은 3.8±2.8에서 3.2±2.7로 감소하였으나 모두 통계적 유의성이 없었고, 두 군간의 RFI 감소폭 역시 의미있는 차이는 보이지 않았다(p=0.36)(Table 5).
   양성자 펌프 억제제 치료군에서 치료시작 전에 호소하는 식도증상이나 후두증상의 정도에 따라 치료결과의 차이가 있는 지 파악하기 위한 분석을 진행한 결과 식도증상 점수 평균은 good responder군이 1.0±0.8, partial/poor responder군이 0.7±0.8로 나와서 서로 유의한 차이가 없었으며, 후두증상 점수 평균도 각각 2.1±0.9 및 1.8±0.9로 나와서 치료시작 전 점수의 차이를 발견할 수 없었다(Table 6). RSS 의 8가지 항목 중 양성자 펌프 억제제의 치료 효과를 유의하게 예측할 수 있는 항목은 없었다.

고     찰

   인후두 역류증은 생활방식의 개선 교육과 더불어 필요한 경우 약물 치료를 함께 병행하여 시행할 수 있다. 식도 내 위산 역류를 막거나 완화시키기 위하여 제산제 또는 위장관 운동 촉진제 등을 사용하며, 위산 분비 자체를 줄이기 위해 H2 수용체 차단제나 양성자 펌프 억제제 등을 사용할 수 있다. 최근 양성자 펌프 억제제의 효과에 대한 연구가 많이 이루어지고 있으나, 비교적 고가인데다 일반적으로 최소 2개월 이상의 투여를 권하고 있고,⁸⁾ 국내에서는 초치료로 사용시 보험의 적용을 받을 수 없는 등의 제한이 있어 초치료로서의 효능에 대한 국내 연구는 미비한 실정이다.
   본 연구에서는, 양성자 펌프 억제제를 상대적으로 단기간인 4주 동안 인후두 역류증의 초치료 약물로 사용한 뒤 그 치료 효과를 알아보고자 하였다. 후두내시경을 통한 역류소견점수(reflux finding index, RFI)는 증상의 호전여부를 잘 반영하지 못하는 동시에 검사자간의 신뢰도가 높지 않은 것으로 알려진 반면,⁹⁾ Belafsky에 의하여 개발된 역류증상점수(reflux symptom score, RSS)는 환자 본인에 의한 설문 조사로 주관적인 방법임에도 불구하고 약물 치료에 의한 증상 호전 정도를 비교적 잘 반영하는 것으로 알려져 있다.⁶⁾
   Belafsky가 제시한 9가지 item 중에서 excess throat mucous or post nasal drip 항목은 인후두 역류증과 연관성이 분명하지 않고 부비동염 등의 질환을 exclusion criteria로 하여 배제하였으며 설문에 참여하는 환자가 보기에 globus sense와 뚜렷이 구분하기 힘들다고 판단하여 제외하였다. 또한, Belafsky는 scale을 0에서 5까지 세분하였으나 너무 복잡하여 오히려 정확한 증상 변화를 표기하기 어려울 것으로 생각하여 0에서 3으로 줄여서 사용하였다. 역류증상점수의 기준은, Belafsky 등이 발표한 논문⁶⁾에서 이중 탐침 pH검사로 증명된 인후두 역류증 환자 40명의 역류증상점수 평균이 19.3점 인 것, 역류증상점수를 이용하여 발표된 국내 논문³⁾에서 총점 6점을 기준으로 한 것 등을 참고하여 설문의 scale이 다른 것을 고려하면 본 연구에서 총점 8점 이상인 경우 인후두 역류증이 있다고 판정하는 데 무리가 없다고 판단하였다.
   결과의 해석에 있어 기존의 방법⁸⁾대로 역류증상점수 총합의 백분율 변화를 이용하여 통계적 유의성 여부를 알아봄과 동시에 역류증상점수의 총합 및 각 증상 항목의 점수 변화를 통계적으로 다시 한 번 비교하였다. 역류증상점수의 항목은 전혀 증상이 없는 경우 0에서부터 증상이 아주 심한 경우 3으로 표시하는 간격척도(interval scale)이지만 점수를 모두 합산하는 경우 숫자로 취급할 수 있으므로 모수적 또는 비모수적 통계 검증이 가능해지며, 이런 방법이 두 가지 약물의 효과를 서로 비교하는 경우 역류증상점수 총합의 감소 정도를 백분율로 나타내어 단순 비교하는 것보다 통계적으로 더 의미가 있다고 생각된다.
   인후두 역류증의 치료를 위해 식이습관과 생활습관의 개선 역시 중요한 것으로 알려져 있으며, 본 연구에 포함된 모든 환자들에게 외래 진찰시 안내 팜플렛과 함께 반복적인 교육을 제공하였다. 얼마나 교육사항을 잘 지키고 있는 지에 대해 설문 조사 등의 방법을 사용하지 않았기 때문에 객관적으로 평가할 순 없었지만 개별적인 식이·생활 습관에 의한 bias를 최대한 제거하기 위해 분석에 포함된 환자들을 남녀 성비, 연령, 약물복용전의 증상 점수 등에서 유의한 차이가 없게 나누어 진행하였다.
   4주간의 단기 투여 후 양성자 펌프 억제제 복용군에서 9명(29%)이 50% 이상 역류증상점수가 감소하여 기존의 연구결과와 비슷한 정도의 호전율을 보였고,⁸⁾ 나머지 22명(70.9%)도 25%에서 50%정도의 점수 감소를 보였고, 이는 위장관 운동 억제제에 비교하여 유의하게 높은 호전율로 확인되었다. 역류증상점수의 총합 변화 역시 위장관 운동 억제제에 비해 양성자 펌프 억제제가 더 큰 폭으로 감소하여 증상 개선 효과가 통계적으로 우수한 것으로 나타났다. 한편 양성자 펌프 억제제의 사용으로 애성, 잦은 목청소, 후두 이물감 증상 항목 등에서 유의한 호전을 관찰하였고 위장관 운동 억제제의 경우 4주 치료 후 애성 증상만이 의미 있게 호전되었는데, 이는 Wo 등⁴⁾이 4주간 양성자 펌프 억제제 치료 시 애성 증상만 유의하게 호전되고, 잦은 목청소, 기침 등은 8주 이상 복용하여야 호전된다고 보고한 내용과는 차이가 있었다.
   또한 같은 연구에서 약물 치료 결과를 예측할 수 있는 뚜렷한 임상적 인자를 찾을 수 없으나, 약물에 반응이 없는 환자에서 식도증상이 잘 호전되지 않는다고 하였는데,⁴⁾ 본 연구에서도 양성자 펌프 억제제 복용군을 다시 good responder와 partial/poor responder로 나누고, 약물복용 전 역류증상항목을 식도 증상과 인후 증상으로 구분한 뒤 각각의 점수 평균을 비교해 보았을 때, 두 군간에 통계적으로 유의한 차이를 발견할 수 없었다. 각 증상 항목별로 비교하였을 때 partial/poor responder 군에서 약물 복용 전 위산 역류와 흉통 증상 등 식도 증상의 점수가 높았으나 통계적 유의성은 없었고, 다중 로지스틱 회귀분석에서도 치료 결과를 예측 할 수 있는 개별적인 역류증상 항목은 발견할 수 없었다.
   양성자 펌프 억제제는 인후두 역류증의 윈인이 되는 위산분비를 최종 생산단계에서 완전히 차단해 준다는 점에서 위장관 운동 촉진제에 비해 근본적인 원인치료가 될 수 있으며¹⁰⁾ H2 수용체 차단제에서 보이는 내성이¹¹⁾ 나타나지 않는다는 점에서 충분한 치료 기간을 유지한다면 우수한 효과를 보일 수 있을 것으로 기대된다. 하지만 다른 약제에 비해 상대적으로 고가이며, 국내의 경우 확진 검사 없이 초치료로 사용할 경우 보험적용이 되지 않으며 일반적으로 2개월 이상 장기간 사용해야 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다는 점을 제한점으로 지적할 수 있겠다.
   본 연구를 통하여 양성자 펌프 억제제를 초치료 약제로서 단기간 4주 단독 투여함으로써 만족할 만한 증상 개선 효과를 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다. 하지만 단기간의 약물 복용 후에도 증상개선이 뚜렷하지 않은 경우, 약물의 용량을 늘리거나 사용기간을 늘려 투여해 볼 수 있으며 그 후에도 호전이 경미한 경우 이중 탐침 24시간 산도 검사를 통해 인후두 역류에 의한 증상이 맞는 지 확인하는 것이 바람직하다는 보고가 있어,¹²⁾ 향후 한국인에서도 이와 같은 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 양성자 펌프 억제제의 4주 단기 요법 이후 그 치료 효과의 지속기간, 증상변화의 추이 및 재발 여부 등에 대한 장기적인 관찰 연구가 필요하리라 판단된다.

결     론

   인후두 역류증의 증상이 뚜렷한 경우, 초치료로서 양성자 펌프 억제제의 단기 투여는 만족할 만한 증상 개선의 효과가 있음을 확인하였다. 하지만 그 치료효과를 예측할 수 있는 증상 항목은 발견할 수 없었으며, 객관적 인후두 역류 소견의 호전 역시 관찰되지 않았다. 향후 양성자 펌프 억제제의 4주 단기 요법 이후 변화에 대한 장기적인 관찰 연구가 필요하리라 생각되었다.

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