교신저자：정종우, 138-736 서울 송파구 풍납동 388-1  울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실
              전화：(02) 3010-3710 · 전송：(02) 489-2773 · E-mail：jwchung@amc.seoul.kr

서     론

   기계문명의 발달에 따라 생활주위의 소음이 증가되게 되었고 이러한 소음으로 인한 소음성 난청은 사회가 산업화, 고령화되면서 증가하는 질환이 되었다. 지난 100여년간 소음에 대한 연구는 인간과 많은 다른 동물을 대상으로 진행이 되었으며 특히 소음의 척도(주파수, 강도, 노출기간 등)와 이러한 소음의 노출과 연관된 청각기관의 손상정도에 촛점이 맞춰졌었다. 그리고 이러한 소음이 산업화된 사회에서 난청의 흔한 원인이 되었으며 특히 작업장에서의 난청은 직업적 소음성 난청(ONIHL, Occupational Noise Induced Hearing Loss)이라고 명명한다. 하지만 현재까지 이러한 소음성 난청에 대해서는 예방이외에는 뚜렷한 대처방법이 제시되지 않은 실정이다.¹⁾
   돌발성 난청이 순간적 폭발음에 의해 고막 또는 이소골 등 중이구조와 난원창막, 정원창막 또는 Corti기 내이 구조물이 기계적 손상을 받음으로써 초래되는 반면에 소음성 난청은 강도는 약하지만 오랜 기간 소음에 규칙적으로 폭로되어 와우 외유모세포 등의 미세구조물이 서서히 파괴됨으로써 초래되며 주 병리소견은 와우내에 있는 외유모세포의 손상이 일차적인 원인으로 작용을 한다. 실제로 소음성 난청의 대부분은 음을 감지하는 와우각내의 감각세포 이상으로 유발되며 소음이 내이를 자극하게 되면 외유모세포가 가장 먼저 파괴가 되고 그 뒤를 이어 내유모세포의 파괴가 이어진다. 계속해서 소음에 지속적으로 노출되면 궁극적인 청신경 변화로 회복 불가능한 청력 감퇴가 일어날 수 있다.²⁾
   소음이 내이를 파괴시켜 청력을 악화시키는 기전은 크게 2가지로 생각할 수 있으며 대사성 손상과 물리적 손상이다. 대사성 손상의 경우 대사기전의 과다한 자극으로 말미암아 세포의 생화학적인 시스템의 손상을 초래하며 이는 역시 세포의 괴사나 apoptosis(programmed cell death)를 일으키고 이로써 내이의 유모세포의 변형을 가져와 소음성 난청을 일으킨다. 반면 물리적 소음자극의 경우 음향외상이 와우막의 기계적 손상과 세포막의 물리적 파괴를 초래하게 되어 외림프와 내림프를 섞이게 만들고 결국 내림프액과 외림프액의 화학적 불균형을 만들어 세포의 괴사나 apoptosis 등의 세포구조의 파괴를 초래하며 더 큰 음향외상이 오는 경우에는 고막과 이소골의 손상까지도 올 수 있다.³⁾ 
   이러한 와우손상의 기전에 대해 이제까지 많은 조직병리학적 연구가 있었음에도 불구하고 실제로 과다한 소음이 어떻게 Corti기 내이 구조물을 손상시키고 또 이러한 지속적인 소음이 와우의 한 곳에만 손상을 주는것이 아니라 전반적으로 손상을 줄 수 있는지에 대한 연구에 많은 관심이 쏠리고 있다.⁴⁾ 따라서 본 연구에서는 실험군인 BALB/c mouse에 직접 소음레벨을 만든 noise protocol로 자극을 주어 청력 소실을 유발하고 내이 유모세포의 손상을 주사전자현미경과 형광염색법 방법으로 관찰하였다. 물론 소음에 의해 와우내 유모세포가 변형되는 것에 대한 연구는 많지만 다른 연구에서는 본 연구에서 쓰인 소음(broad band white noise)이 아닌 octave band of noise를 사용한다든지 아니면 100 dB의 SPL로 소음을 주는 등 다른 방법으로 연구를 하였다.⁵⁾ 이에 본 연구에서는 broad band white noise로 인한 소음노출이 와우내 유모세포의 손상을 어떠한 형태적 변화로 주는지 또 와우 전체에선 어떤 모습으로 나타나는 지를 중심으로 관찰하고자 하였다. 

대상 및 방법

대  상

실험 동물
   실험 동물로는 정상적인 Prayer's reflex를 보이고, 청성 뇌간유발반응(ABR)에서 정상 청력을 보인 8주된 BALB/c mouse 14마리를 바이오제노믹스에서 구입하여 사용하였다.

실험 기기
   소음을 주기위해 외부소음과 차단도 되고 방음이 가능한 소음 부스를 광우 메딕스를 통해 제작하여 사용하였다. 각각 8 Ω의 입력저항과 출력저항을 가지는 스피커(290-8L, ALTEC LANSING, Oklaholna city, Oklahoma, USA)와 증폭기(R-399, INTER M, Seoul, Ko7ㆍea)를 직접 연결하여 사용하였다. 증폭기를 소음 부스의 좌측 코너에 위치시킨 후 그 위에 스피커를 설치한 다음 horn이 45로 놓이게 하였다. 스피커는 300∼10,000 Hz의 rated power band width를 가지며 120 watts의 continouse power capacity가 가능하다. 증폭기는 스테레오 앰프를 보다 강력한 모노 사운드로 사용하기 위하여, 후면에 부착된 mode 스위치로 선택할 수 있는 bridge mono 기능이 설계되어 있으며 과전류와 과열로부터 기기를 안전하게 보호하기 위한 회로가 내장되어 있다. 조직 탈수, 투명, 침투 과정처리 하기위해 사용한 자동화 침투 기기는 아산 생명과학연구소가 소유한 CITEL2000(Thermo Shandon Co. Waltham, MA, USA) 을 사용하였다.

방  법

실험동물의 마취
   실험 동물의 마취는 ketamine hydrochloride(30 mg/kg)와 xylene(2 mg/kg)을 근육 주사하였으며, 필요시 상기 용량의 반을 추가로 주사하였다.

청력역치의 측정
   ABR은 Traveler Express(Bio-logic Systems Co., Mundelein, IN, USA)를 사용하여 검사하였다. 자극음은 초당 13회의 교대상 click을 90 dBHL의 강도부터 10 dB씩 낮추면서 측정하였고, 파형이 불분명하게 나오는 음의 강도에 도달하면 5 dB씩 조절하면서 청력 역치를 측정하였다. 청력역치는 wave I을 기준으로 측정하였다. 클릭음의 frequency filter setting은 100∼3000 Hz로 하였고, 총 자극음의 횟수는 1024회로 하였다

소음성 난청의 유발
   모든 흰쥐를 120 dB SPL의 broad band white noise에 하루 3시간씩 1일, 3일, 5일을 노출시켰다. 소음은 Cool Edit 1.52 소프트웨어를 이용하여 컴퓨터를 통해 발생하였으며 소음 부스내에 발생되는 소음을 booth의 중앙부와 각각의 모서리에서 sound level meter(B & K, Denmark)로 측정하여 모두 120 dB SPL 이상임을 확인하였다. 또한 어떤 한 마리의 흰쥐에게만 집중적으로 소음에 노출되는 것을 피하기 위해 임의로 흰쥐들을 두 그룹으로 나누어 배치 시킨 후 매일 무작위로 순환시켰다.

소음에 의한 청력 역치의 변화 측정
   실험을 시작하기 전에 ABR로 청력 역치를 측정하여 정상청력을 보이는 흰쥐 14마리를 대상으로 하였다. 14마리의 흰쥐를 위에 언급한 방식으로 소음에 노출시킨 후 청력을 바로 측정하여 청력감소를 확인 하였다. 그 후 5일 뒤 다시 청력을 측정하여 소음 노출 직후 청력 소실을 확인하였다(Fig. 1). Fluorescein isothiocyanate(FITC) phalloidin 형광 염색을 하기위해서는 소음에 노출시킨 흰 쥐 각각 2마리씩 6마리를 사용하였다. 주사 전자 현미경을 관찰하기 위해 3시간씩 5일간 소음에 노출시킨 흰 쥐 2마리를 사용하였으며 앞서 소음 노출군과 동일하게 소음만 없는 상태에서 하루에 3시간씩 소음 부스안에 두었던 흰쥐 6마리를 대조군으로 사용하였다.

조  직
   청력소실이 확인된 흰쥐의 실험군과 대조군에서 분리해 낸 와우를 각각 2.5% glutaldehyde in buffer or 2% paraformaldehyde와 2.5% glutaldehyde로 이루어진 고정액에서 고정을 하였다. 
   Phalloidin 염색은 먼저 각각의 실험군에서 분리한 와우 12개와 대조군에서 분리한 와우 4개를 고정시킨 후 현미경하에서 조직을 분리하였다. 그 후 FITC-phalloidin 1.0 μg/mL와 1시간 동안 4℃ 암실에서 반응시키고 phosphated buffer solution(PBS)으로 5분씩 두 번 세척 한 후 봉합한 뒤 형광 현미경으로 관찰하였다. 
   주사 전자 현미경 검사를 하기위해 대조군과 실험군에서 분리한 와우 각각 2개씩을 고정액에 4시간 이상 방치한 뒤 완충용액으로 15분씩 2회 세척을 시도하였다. 그 후 1% OsO4 용액에서 후 고정을 2시간 동안 하였다. 고정된 상태를 확인한 후 현미경 하에서 와우 바깥쪽에 있는 뼈를 제거하였다. 그리고 나서 60~100% 알코올 용액에 10분간 탈수 시킨 후 100% 알코올에 12시간 이상을 두었다. 그 후 isoamyl acetate로 치환 시킨 뒤 진공상태에서 검체를 건조하고 백금으로 포매 하였다. 하루 뒤 주사전자현미경으로 관찰해 전체적인 유모세포의 변형을 조사했다.

세포손상에 따른 정량적인 분석
   와우의 첨단회전부에서 기저회전부까지 8개의 영역으로 나누어 각 영역에서 보이는 세포의 손상정도를 백분율로 표시하고 실제로 기저부에서 첨단부로 갈수록 변화가 있는지 또 소음노출기간에 따라 각군의 차이가 심한 지를 관찰하였다.

통계 처리
   결과값은 평균±표준편차로 표시하였고, 통계학적인 분석은 SAS version 6.12(SAS Institute Inc., USA)를 사용하였으며, 대조군과 실험군 사이의 청력차이가 있는지 여부를 보기 위해서 paired t-test를 시행하였다.

결     과

소음에 의한 와우의 미세구조의 변화

FITC 형광 염색법 
   실험군을 각각 2마리씩 1일, 3일, 5일을 소음에 노출시킨 후 5일 뒤 와우회전부를 분리하고 FITC 형광염색을 한 뒤 이를 형광현미경으로 관찰하였다. 유모세포의 부동모 손실은 형광염색이 되지 않는 결손 부위로 보이며 이러한 소견으로 남아있는 부동모를 직접 관찰할 수 있었다. 1일 소음노출군에서는 와우의 첨단부에서는 전혀 부동모의 손실이 보이지 않았으며 기저부에서도 약간의 손실만이 관찰되었다. 그러나 3일 노출군 부터는 와우 첨단부에서 부동모의 손실을 볼 수 있었으며, 중간부에선 그 정도가 더 심하면서 기저부에 도달해서는 많은 부동모의 손실을 볼 수 있었다. 특히 이러한 손실은 내유모세포에 인접해있는 외유모세포의 첫번째 열에서 두드러지게 심했다. 특히 5일 소음노출군의 와우 기저부에서는 외유모세포 1열의 부동모의 반 이상 없어지는 현상을 보였고 내유모세포의 부동모도 부분적으로 결손되어 있는 소견을 보였다(Fig. 2). 

주사전자현미경 
   실험군을 5일간 소음을 노출시킨 후 5일째 청력을 측정하고 바로 와우를 분리해 와우 회전부를 얻은 뒤 고정 및 염색의 절차를 한 후 주사 전자 현미경을 통해 각각의 회전별로 유모세포의 변화를 관찰하였다. 소음에 노출되지 않은 대조군의 경우 일정크기와 모양을 갖추고 있는 부동모들이 일렬로 곧게 직립해 있으며 어느 곳에도 손상된 곳을 보이고 있지 않았다. 하지만 5일 소음에 노출된 후 유모세포의 부동모는, 대조군에서 보이듯 예각을 형성하면서 곧게 직립해 있는 양상을 보이지 못했다. 첨단부에서는 부동모의 모양이 이상하거나 소실된 곳이 많지 않으나 중간부에서는 그 손상정도가 심해지는 양상을 보였고 부동모가 소실되는 부위도 증가를 하였다. 와우의 기저부에 도달해서는 여러 곳에 부동모가 손상되고 쓰러져 있는 모습을 보였으며 심한 곳은 아예 부동모가 떨어져 나가 보이지 않았다(Fig. 3). 이러한 변화로 볼 때 와우유모세포의 부동모는 기저부에서 첨단부로 진행을 할수록 손상정도가 줄어드는 양상이었으나 전반적인 와우내 부동모 모양은 불규칙한 소견을 보였다. 또한 소음노출 후 보이는 와우유모세포내 부동모의 변화가 기저회전에서, 특히 유모세포 첫번째 열에서 심한 것을 관찰할 수 있었다. 즉, 소음을 주지 않은 대조군과 소음을 5일 준 실험군을 비교하였을 때 소음노출 후 유모세포의 부동모가 소실되는 현상을 확연히 볼 수 있었다. 

세포손상에 대한 정량적인 분석(Cochleocytogram)
   소음노출 1일 후 측정한 와우의 회전별 부동모 수를 백분율로 환산해 본 결과 zone 1, 2, 3에 해당하는 와우 첨단부의 경우 100%를 보였으나 zone 6, 7, 8로 갈수록 외유모세포의 첫번째 열부터 손상이 되어서 전체적으로 85% 정도의 생존율을 보였다. 
   3일 소음노출군에서는 그 정도가 더 심해져 첨단부의 경우 85%의 생존율을, 기저부의 경우 60% 정도를 보였다. 특히 3일 노출군의 기저부에서는 내유모세포의 부동모도 일부 손상이 된 것을 확인할 수 있었다. 5일 소음모출군에서는 첨단부도 평균 75% 정도의 생존율을 보이고 기저부에서는 외유모세포 첫번째 열에서 40% 정도의 생존율만을 보였다(Fig. 4). 

고     찰

   정상적인 와우에 어느 정도의 소음이 가해지면 일시적으로 가역적인 변형이 오는 것은 사실이다. 하지만 일정이상의 음향외상(acoustic trauma)이 지속적으로 주어지게 되면 청력의 손실과 함께 와우의 유모세포는 비가역적인 손상을 입게 되고 이로써 형태의 변형을 가져오게 된다.⁶⁾ 실제로 지속적인 음향이 주어지게 되면 이에 자극이 가해져 난원창을 계속해서 자극하게 되고 와우의 내림프(endolymph)의 흐름을 유발시킨다. 이러한 와우내 내림프의 흐름에 의해 개막(tectorial membrane)이 움직이게 되고 접해있는 코티기관의 유모세포의 섬모가 자극을 받게 되며 이러한 자극은 결국 신경접합을 통해 청신경을 자극해 소리를 들을 수 있게 하는 것이다.⁷⁾ 하지만 음향의 지속적인 자극을 받게 되면 비가역적 손상이 유모세포에서 보이게 되는데 특히 유모세포의 부동모가 상하게 되며 그 중에서도 외유모세포에 있는 actin filament의 변화가 생겨 tip links가 해리된다. 또한 섬모를 지지하고 있는 소피판(cuticular plate)의 변형을 가져와 섬모가 제대로 직립해 있지 못하게 된다. 실제로 소음을 노출시킨 흰 쥐 와우의 주사현미경사진과 비교해 볼 때 부동모가 서있지 못하고 누워있는 형태를 관찰할 수 있었다.^8)9)10) 
   소음 노출 기간에 차이를 두고 한 FITC를 이용한 형광염색법의 경우 첨단부의 경우 1일 소음노출 군에서는 전혀 손상된 부위가 보이지 않았지만 3일, 5일로 연장이 될수록 곳곳에 손상된 유모세포가 보이기 시작했다. 하지만 소음의 노출 시간이 3일, 5일로 연장될수록 중간부에서 더 많은 유모세포 손상부위를 보였으며 기저부에 이르러서는 세포손상의 정도가 많이 심해지는 결과를 나타냈다.¹¹⁾¹²⁾ 특히 첨단부의 유모세포 손상도 의미있게 많을 것을 볼 수 있다. 이는 소음의 노출기간이 짧을수록 외유모세포의 부동모가 먼저 변화를 일으키고 장기간의 지속적인 소음이 있을 시엔 내유모세포도 변형된다고 생각할 수 있다.¹³⁾ Wu 등¹⁴⁾은 와우독성물질 및 소음노출 후의 와우의 구조적인 변화를 형광염색법으로 관찰하였으며 실제로 본 연구와 비슷하게 와우의 기저부 외유모세포군에서 손실이 심한 결과를 보였으며 실험대상이 된 ginea pig의 뇌간유발반응검사의 경우도 고음역에서 많이 청력이 떨어져 있는 양상을 보였다. 와우 독성환경에서 보이는 와우의 부분적인 형광염색사진을 제시했으며 특히 내유모세포에 접해있는 외유모세포의 1번째 열에서 먼저 민감하게 반응을 하고 유모세포의 손상이 시작이 된다고 결론을 지었다. 하지만 와우의 모든 부분을 연속해서 관찰한 것이 아니고 부분만을 관찰했기 때문에 변화하는 양상만 추측을 할 수 있었다. 
   소음자극 후 관찰한 주사현미경 사진으로 손상된 부동모의 확실한 형태적 변형을 관찰할 수 있었다. 대조군에서는 전체적인 유모세포의 부동모가 잘 유지되고 모양도 직립을 하고 있는 것을 알 수 있었다. 하지만 소음 5일 노출군의 형광현미경사진은 특히 코티기관내 3열의 외유모세포군중 내측에 접해있는 1열군에서 먼저 부동모의 손상을 보이고 부동모의 형상은 대조군과 달리 곳곳에 모양이 잘 유지되지 않고 바닥으로 누워있는 모습이었다. 특히 와우의 기저부에서 가장 심한 유모세포의 손상을 보였다. 실제로 소음자극 후에 관찰한 와우는 기저부에서는 외유모세포가 많이 떨어지거나 수축된 모양을 보인 것을 알 수 있었다. 이러한 현상은 소음의 노출이 오래될수록 고음역을 담당하는 청력이 먼저 소실이 되면서 이에 해당하는 와우의 기저부에 먼저 세포손상이 일어나는 현상을 보여준 것이다. 그러나 형광염색법의 결과와 마찬가지로 외유모세포의 손상 정도에 비해 내유모세포의 손상은 심하지 않은 것은 소음 노출을 더 오래 주어야만 내유모세포까지 손상을 볼 수 있다는 사실을 나타낸 것이다.¹⁵⁾ 실제로 Keithley 등¹⁶⁾은 소음에 의한 와우 손상의 주사현미경 사진을 제시했으며 소음의 기간이 길어질수록 와우의 기저부에서부터 손상이 심해지는 현상을 관찰하였으며 1달 이상의 장기적인 소음노출이 유모세포의 비가역적인 손상을 유발하고 내유모세포까지도 손상된다는 사실을 밝혀냈다. 
   본 연구에서는 흰쥐에게 120 dB SPL의 white band noise를 줌으로써 확연한 유모세포의 손상을 관찰할 수 있었다. 주사현미경을 통해 관찰된, 와우 기저부에서부터 첨부로 진행하는 유모세포의 손상은 전반적 청력소실을 의미하며 결국 신호전달(transduction) 과정에 이상이 생겨 음신호의 정상적인 경로를 방해하게 된다. 즉, 지속적인 소음 장해는 부동모들이 손상된 채로 방치하게 되고 이러한 손상이 계속되면 하나의 거대한 부동모로 합쳐지게 되어 음전달에 심각한 장애를 나타내며 이러한 변화는 결국 apoptotic death로 이어지게 되며 주변의 지지 세포들은 유모세포들이 소실된 자리에 성긴 박판(lamina)형태로 채워지게 되어 정상적인 기능을 하지 못하게 되는 것이다.¹⁷⁾
   소음노출 후의 부동모 손상에 대한 기전과 형태적 변화 외에 본 연구에서는 와우의 모든 부분의 변형에 대한 정량적 분석을 하고자 하였다. 먼저 1일 정도의 짧은 소음노출후에는 부동모 손상이 기저회전에서 일차적으로 보이고 3일, 5일 같이 소음노출이 지속된 경우에 이러한 손상이 기저부로부터 첨단부 방향으로 서서히 올라가게 되는 현상을 관찰했다. 관찰된 와우를 첨단부에서 기저부 방향으로 8개 영역으로 나누어 각각 영역에서 보이는 영역별 부동모의 수를 백분율로 계산했다. 와우의 첨단부에서는 외유모세포와 내유모세포 열의 부동모 손상은 심하지 않았으나 중간부로 갈수록 외유모세포의 첫번째 열로부터 확실히 심해지는 세포손상을 나타내고 있다. 기저부에서는 아주 심한 부동모의 소실을 보여주고 있으며 이는 심한 유모세포의 손상으로 인한 부동모의 손상으로 생각할 수 있다. 1일, 3일, 5일로 소음노출기간이 증가할수록 차이는 더 심해졌으며 FITC 형광염색법의 결과 및 주사전자현미경 결과와 마찬가지로 기저부에서 더 심한 부동모의 손상을 나타낸 것이다. Ou 등¹⁸⁾은 C57BL/CBA mouse 39마리에 대해 100~120 dB 크기의 소음을 2 kHz, 4 kHz, 8 kHz 주파수 영역으로 주었으며 기간은 2일 간격으로하여 28일까지의 청력을 측정하였다. 그리고 나서 조영제 광학현미경을 이용해 손실된 부동모의 존재를 확인하였으며 이를 정량화해 와우세포도(cochleocytogram)를 작성하였다. 본 연구의 결과와 마찬가지로 소음노출의 기간이 길수록, 와우의 기저부로 진행을 할수록 와우유모세포의 부동모손실이 심했으며 일주일 이상의 소음노출기간에는 내유모세포의 손상도 의미있게 관찰되었다. 이는 소음노출기간이 길어질수록, 기저 회전부로 진행할수록 부동모의 손상정도가 심해지는 것을 확인할 수 있었으며 소음노출이 길수록 그 차이는 확연하게 나타나는 것으로 생각할 수 있다. 
   본 연구에서 사용한 백색잡음은 300~10,000 Hz 사이의 주파수 스펙트럼을 가지고 있었다. 이러한 잡음에 대해서도 기저부의 손상이 더 많은 것으로 나타났는데, 이는 Beck등¹⁹⁾이나 Sullivan 등²⁰⁾과 유사한 결과이다. Sullivan 등²⁰⁾은 8마리의 rats를 백색잡음에 노출시킨 후 와우세포도를 그렸으며 특히 기저부의 inner hair cell damage가 크다는 현상을 알아내었다. 그러나 본 연구에서는 일정한 주파수의 음을 자극으로 사용한 연구들에 비하여 와우의 전 영역에서 유모세포의 소실을 관찰 할 수 있었다.
   이와 같이 본 연구에서와 같이 소음 기간을 1일, 3일, 5일로 한정한 경우는 전형적인 내유모세포의 손상이 보이지 않지만 더 오랜시간 소음을 노출시킨 뒤 관찰을 하면 와우의 모든 회전 영역 및 내유모세포를 포함한 모든 유모세포에서 의미있는 손상을 보일 수 있으리라 생각된다. 소음노출 후에 측정한 뇌간청성유발반응검사에서도 와우 기저부에 해당하는 고음역의 청력이 떨어고 점차 저음역 영역인 와우 첨단부로 진행한다는 사실도 본 연구에서 소음 노출 후의 기저부에서 많은 유모세포의 손상이 소음지속시 점차 첨단부로 진행하는 양상과 같은 결과라고 할 수 있다.

결     론

   흰쥐를 120 dB broad band white noise를 사용한 소음에 3일 이상 노출시키면 비가역적인 소음성 난청이 유발된다는 것을 알 수 있었으며 이는 와우에서 외유모세포로부터 시작하는 것을 알 수 있었다. 형광염색법과 주사전자현미경 소견상 유모세포의 부동모에 많은 손상이 있는 것을 관찰할 수 있었으며 그 정도는 와우의 기저부로 갈수록 심해지고 이러한 변화는 와우세포도를 통해 수치상 결과로 나타낼 수 있었다. 이러한 noise protocol이 mouse에서 조직학적 변화를 일으켜 와우내 기저부에서 첨단부로 진행하는 유모세포에 손상을 유발할 수 있는 소음 노출 기준으로 간주할 수 있음이 확인되었으며, 또한 이러한 결과로 향후 이 model이 소음성 난청 연구에 기초 자료로 사용될 수 있음을 알 수 있다.

1. Pourbakht A, Yamasoba T. Cochlear damage caused by continuous and intermittent noise exposure. Hear Res 2003;178:70-8.

2. Bartels S, Ito S, Trune DR, Nuttall AL. Noise-induced hearing loss: The effect of melanin in the stria vascularis. Hear Res 2001;154:116-23.

3. Ohlemiller KK, Wright JS, Heidbreder AF. Vulnerability to noise-induced hearing loss in 'middle-aged' and young adult mice: A dose-response approach in CBA, C57BL, and BALB inbred strai. Hear Res 2000;149:239-47.

4. Shemirani B, Crowe DL. Hypoxic induction of HIF-1a and VEGF expression in head and neck squamous cell carcinoma lines is mediated by stress activated protein kinases. Oral Oncol 2002;38: 251-7.

5. Harding GW, Bohne BA. Noise-induced hair-cell loss and total exposure energy: Analysis of large data set. J Acoust Soc Am 2004;115:2207-20.

6. Nordmann AS, Bohne BA, Harding GW. Histopathological differences between temporary and permanent threshold shift. Hear Res 2000;139:13-30.

7. Brors D, Aletsee C, Schwager K, Mlynski R, Hansen S, Schafers M, et al. Interaction of spiral ganglion neuron processes with alloplastic materials in vitro. Hear Res 2002;167:110-21.

8. Scholtz AW, Fish JH 3rd, Kammen-Jolly K, Ichiki H, Hussl B, Kreczy A, et al. Goldenhar's syndrome: Congenital hearing deficit of conductive or sensorineural origin? Temporal bone histopathologic study. Otol Neurotol 2001;22:501-5.

9. Duck SW, Prazma J, Bennett PS, Pillsbury HC. Interaction Between Hypertension and Diabetes Mellitus in the Pathogenesis of Sensorineural Hearing Loss. Laryngoscope 1997;107:1596-605.

10. Eshraghi AA, Yang NW, Balkany TJ. Comparative study of cochlear damage with three perimodiolar electrode designs. Laryngoscope 2003;113:415-9.

11. Keiler S. Richter CP. Cochlear dimensions obtained in hemocochleae of four different strains of mice: CBA/CaJ, 129/CD1, 129/SvEv and C57BL/6J. Hear Res 2001;162:91-104.

12. Okamura HO, Shibahara-Maruyama I, Sugai N, Adams JC. Innervation of supporting cells in the guinea pig cochlea detected in blocsurface preparations. Neuroreport 2002;13:1585-8.

13. Counter SA, Canlon B, Borg E, Aldskogius H. Pattern of synaptophysin immunoreactivity in the efferent nerve terminals of the guinea pig cochlea. Neurosci Lett 1997;222:199-203.

14. Wu WJ, Sha SH, McLaren JD, Kawamoto K, Raphael Y. Schacht J. Aminoglycoside ototoxicity in adult CBA, C57BL, and BALB mice and the Sprague-Dawley rat. Hear Res 2001;158:165-78.

15. Self T, Mahony M, Fleming J, Walsh J, Brown SD, Steel KP. Shaker-1 mutations reveal roles for myosin VIIA in both development and function of cochlear hair cells. Development 1998;125:557-66.

16. Keithley EM, Ma CL, Ryan AF, Louis JC, Magal E. GDNF protects the cochlea against noise damage. Neuroreport 1998;9:2183-7.

17. Ou HC, Harding GW, Bohne BA. An anatomically based frequencyplace map for the mouse cochlea. Hear Res 2000;145:123-9.

18. Ou HC, Bohne BA, Harding GW. Noise damage in the C57B L/CBA mouse cochlea. Hear Res 2000;145:111-22.

19. Beck C, Benning CD, Stange G. [A study of damaged acoustic biopotentials in guinea pigs following exposure to white noise]. Acta Otolaryngol 1975;79:297-303.

20. Sullivan MJ. Conolly RB. Dose-response hearing loss for white noise in the Sprague-Dawley rat. Fundam Appl Toxicol 1988;10:109-13.