교신저자：손영익, 135-710 서울 강남구 일원동 50번지  성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 이비인후과학교실
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서     론

   성대의 운동을 지배하는 반회후두신경(recurrent laryngeal nerve)은 독특한 주행경로로 인하여 갑상선, 폐, 종격동, 심장 등의 수술 이후에 드물지 않게 일시적 또는 영구적인 마비가 발생되기도 한다.¹⁾ 일측성 성대마비의 경우 대개 기식성의 애성을 호소하거나 다양한 정도의 흡인을 호소하게 되며, 이는 환자에게는 물론 담당 집도의로서도 당황스러운 합병증이 아닐 수 없다. 성대마비에 대한 기존의 초기 치료로는 특별한 처치 없이 관찰하거나, 흡인을 줄이고 정상 성대근육의 보상 운동을 촉진하기 위한 재활훈련을 제공하는 경우가 대부분이다. 성대마비의 회복 가능성 여부를 판단하기가 어렵기 때문에 외과적 처치는 성대마비의 회복 가능성이 없다고 판단되는 시점인 마비 발생 9개월 내지 12개월 이후에 주로 시행하고 있으며, 환자는 이 기간까지 대개는 불편을 감수하고 지낼 수 밖에 없었다.
   수술은 마비된 성대를 정중위로 이동시켜 반대측 성대와 비슷한 높이나 긴장도를 유지하게 함으로써 애성과 흡인을 해결하고자 노력하게 되며 (1) 성대주입술 (2) 제 1 형 성대내전술 (3) 피열연골내전술 또는 고정술 (4) 신경-근육 이식술 등으로 대별하여 생각할 수 있다.²⁾
   성대주입술이란 성대에 특정 물질을 주입함으로써 성대마비 등 성대부전에 인한 불완전한 성문의 폐쇄를 교정하는 시술로서 이상적인 성대 내 주입물질은 (1) 주입절차가 쉽고 간단할 것 (2) 이물반응 등 면역반응이 적거나 없을 것 (3) 주입한 물질이 흡수되거나 변성되지 말 것 (4) 주입위치가 잘못되거나 필요 이상으로 과량이 주입된 경우 이의 제거가 용이할 것 (5) 성대고유의 점성 및 탄성과 유사할 것 등의 특성을 갖추어야 한다.³⁾ 이러한 물질의 주입은 국소마취 하에 경피적 또는 경구적으로 진행할 수 있으며, 정교한 주입이 필요한 경우 전신마취 후 후두현수경을 거치한 상태에서 주입을 시행하기도 한다. 수술 합병증으로 발생된 성대마비 환자의 경우 추가 전신마취 수술에 대한 심리적, 신체적, 경제적 부담이 있는 경우가 흔하기 때문에 국소마취 하에 굴곡형 후두내시경으로 관찰하면서 쉽게 경피적 주입이 가능한 것은 큰 장점이 될 수 있다.
   성대 주입 물질로는 과거에는 파라핀, 테플론, 젤폼, 우형 콜라겐 등이 흔히 사용되었으나 이물반응, 육아종, 염증에 의한 섬유화, 분출 등의 심각한 후유증으로 인하여 최근에는 환자 자신의 근막, 지방, 콜라겐, 섬유아세포 등 자가조직을 이용하고자 하는 시도 및 신물질의 개발을 위한 연구가 꾸준하게 진행되고 있으며 최근에는 세포외기질의 구성 성분인 hyaluronic acid(HA)에 대한 관심이 집중되고 있다.⁴⁾ HA는 모든 종류의 포유동물에서 동일한 구조를 갖고 있기 때문에 다른 개체에 주입을 하여도 동일한 물질로 인식될 수 있다는 장점이 있고 또한 생체 내에서 물과 이산화탄소로 완전히 분해되므로 전혀 염증반응을 남기지 않는 특징이 있으며,⁵⁾ 정상성대와 거의 유사한 점탄력성(viscoelasticity)을 가지고 있으면서⁶⁾ 다루기 쉬어 성대주입물질로서 많은 장점을 가지고 있다.
   Rofilan^®(Rofil Medical International, The Netherlands)은 비동물성 천연균주(Streptococcus natural strain)에서 HA를 추출한 뒤 이의 생체 내 분해를 지연시키기 위하여 polyethylene oxide / vinylsulfide 가교화(cross-lining) 공정을 거친 hylan gel 제품으로서 유럽을 중심으로 피부함몰 부위를 융기시키는 피부 주입 물질로 사용되고 있다 (Products inserts, TRM Korea, Seoul). 하지만 성대마비나 성대부전 등의 후두학 영역에서는 그 유용성 및 안정성에 대하여 보고된 바를 찾을 수가 없다. 이에 저자들은 수술 후 합병증 등으로 성대마비가 발생한 예에서 회복여부를 판단할 수 있는 9개월 내지 12개월에 이르는 기간까지 단순 추적관찰이나 재활훈련 등의 보존적인 치료 대신 Rofilan^® hylan gel을 성대주입하여 6개월 내지 1년간 정상에 가까운 발성 및 연하 기능을 유지함으로써 삶의 질을 향상시키는 적극적인 치료를 시도해 보고자 하였다. 즉, 수술 전후에 음성검사 및 주관적인 만족도 등을 파악하고 그 효과 및 부작용을 판단하여 일측성 성대마비 환자에서의 Rofilan^® hylan gel 주입의 유용성을 제시하고자 하였다.

대상 및 방법

대  상
   최근 6개월 이내에 발생한 애성이나 흡인을 주소로 외래 방문하거나 협진 의뢰된 환자 중 후두내시경 검사에서 일측성 성대마비로 진단된 20세 이상의 성인을 대상으로 하였다. 수술 중 반회후두신경의 절제 등 명확한 영구적 신경 손상이 있는 경우는 대상에서 제외하였으며, 2003년 12월부터 2004년 10월까지 hyaluronic acid(HA) derivative 성대주입술을 시행 받은 환자 28명을 대상으로 음성검사, 애성과 흡인의 주관적 호전도, 시술 후 6개월 이상의 관찰을 통한 부작용 여부 등을 조사하였다. 그 중 시술 전, 시술 후 1주째 및 3개월째 음성검사가 모두 이루어진 14명을 대상으로 통계적인 분석을 시도하였다. 평균연령은 58.5세(29~75세)였고 남자가 22명, 여자가 6명이었다. 일측성 성대마비가 생기게 된 원인으로는 식도암수술, 흉강경검사, 대동맥류 수술 등 흉부외과적 수술 16예(57.1%), 갑상선 수술 4예(14.3%), 외상 1예(3.6%), 원인미상 7예(25.0%)였다(Table 1).

성대주입술
   모든 환자는 통원수술실에서 국소마취 하에 1인의 이비인후과 전문의가 시술을 시행하였고 시술 중 혈압, 맥박, 혈중 산소 포화도 등의 기본적인 활력징후를 관찰하였다. 기관지 내시경술에 준한 전처치를 시행하였는데 약술하여 시술 30분 전 atropine 0.5 mg 및 pethidine 50 mg을 근육 주사하였고, 준비실에서 4% lidocaine nebulizer를 10분간 시행한 후 수술실로 이동하였다. Atomizing 노즐과 10 ml 주사기를 이용하여 비강 및 구인두에 4% lidocaine 3 ml을 분무하였다. 시술 중 추가적인 안정을 얻기 위하여 midazolam을 정맥 주입한 경우가 1예 있었다.
   환자를 앙와위에서 경부를 신전시키고 povidone을 사용하여 무균 소독을 시행한 뒤, 윤상갑상막 부위를 국소마취하였다. 이후 26 G, 1.5 inch 길이의 주사침을 사용하여 윤상갑상막의 정중선 외측 2 mm 근방을 통하여 후상방으로 바늘을 진입시켰다. 비강을 통하여 굴곡 후두내시경(ENT P3, Olympus, Japan)을 삽입하고 내시경과 연결된 모니터를 통하여 성대를 관찰하면서 진입된 바늘의 끝을 움직여보아 바늘 끝이 막양성대부의 중간부위에 정확히 위치되었는 지, 성대점막 하 고유층(lamina propria)에 위치하였는 지 확인한 후 hyaluronic acid(HA) derivative인 Rofilan^®(Rofil Medical International, The Netherlands；TRM Korea, Seoul)을 주입하였다. 시술 후 흡수되는 것을 고려하여 정중앙을 약간 넘도록 과교정을 하였으며(Fig. 1), 1회 주입량은 평균 0.65 ml 이었다.

객관적 평가
   시술 전 및 시술 후 1주, 3개월에 음향학적 분석, 공기역학적 검사, 화상회선경 분석을 시행하였다. 음향분석은 MDVP(multi-dimensional voice program, KAY, USA)을 이용하였는데, 조용한 실내에서 피검자가 앉은 자세를 유지한 채 head worn microphone(AKG, C410, Austria)을 입술 측면에서 약 3 cm 떨어진 곳에 위치시키고 편안한 높이와 크기의 목소리로 모음 '아'를 3초 이내로 지속 발성하게 하였으며 발성의 시작과 종료에 의한 영향을 배제하기 위하여 시작과 끝의(0.2초는 포함된 구간에서 제외하였다. 지정된 구간에 대해 기본 주파수(fundamental frequency), jitter, shimmer 수치를 얻어내었다.
   공기역학 검사는 Aerophone Ⅱ Voice Functional Analyzer(KAY, USA)를 이용하였는데, 깊은 흡기 후 적절한 강도를 유지한 채 모음 '아'를 최대한 오래 발성하게 하였고, 3회 이상 반복 검사한 결과 중 가장 안정된 자료를 통해 최대발성지속시간(MPT, maximum phonation time)을 측정하였다. 화상회선경 분석은 RLS(Rhino-laryngeal Stroboscope 9100, KAY, USA)을 사용하였는데, '이'에 가까운 모음을 발성하게 하고 발성시 성대의 움직음을 녹화하여 분석하였으며 성대 점막의 파동성(mucosal wave), 성문폐쇄 양상, 성대진동의 진폭과 대칭성 등을 기준으로 평가하였다.

주관적 평가
   청지각적 평가를 위하여 조조성(Rough), 기식성(Breathy), 무력성(Asthenic), 노력성(Strained)을 개별적인 항목으로 평가하고 종합적인 애성도(Grade)를 숙련된 2명의 언어치료사가 시술 전과 시술 후 1주, 3개월에 평가하였으며 각 항목별로는 정상인 경우 0점, 매우 심한 경우 3점의 점수를 부여하였고 통계분석은 종합적인 애성도를 중심으로 시행하였다. 또한 환자들이 주관적으로 느끼는 애성과 흡인의 정도를 평가하기 위하여 10점 척도의 visual analog scale을 이용하였으며 술 전과 술 후 1주, 3개월에 환자 스스로 작성하게 하였다.

통계 분석
   Wilcoxon signed rank test를 사용하여 술 전과 술 후 1주, 3개월에 jitter, shimmer, MPT, 청지각적 평가, 주관적 애성 및 흡인 등의 변수에 대한 통계학적 유의성을 p-value 0.05의 수준에서 평가하였다.

결     과

객관적 평가
   전체 28명의 환자 중 술 전, 술 후 1주 및 3개월째에 모두 검사가 시행된 14명의 환자를 대상으로 통계분석을 시행하였는데, jitter는 술 전 4.24±3.61%에서 술 후 1주째 2.19±1.43%, 술 후 3개월째 2.08±1.39%로 호전되었으며, shimmer는 술 전 7.48±3.96%에서 술 후 1주째 5.25±1.85%로, 술 후 3개월째 4.87±2.14%로 호전되었다. Jitter, shimmer는 술 전과 비교하여 술 후 1주째, 술 후 3개월째에 모두 통계적으로 유의하게 호전되었으며(p<0.05), 술 후 1주와 술 후 3개월째 간에는 통계적 유의성이 없었다.
   공기역학검사에서 최대발성지속시간은 술 전 4.35±2.37초에서 술 후 1주째 9.00±9.11초, 술 후 3개월째 6.81±3.32초로 술 전과 비교하여 술 후 1주째, 술 후 3개월째 모두 통계적으로 유의하게 호전되었으며(p<0.05), 술 후 3개월째에는 술 후 1주째에 비하여 최대발성시간이 감소하였으나 통계학적인 유의성은 없었다(Fig. 2).
   화상회선경 분석은 총 28명 환자 중 25명에서 시행하였는데, 성문폐쇄 부전의 완전 호전이 15예(60%), 부분적 호전이 9예(36%), 비호전이 1예(4%)에서 관찰되었으며, 성대 점막의 파동성은 정상에 가까운 경우가 9예(36%), 부분적인 파동은 있으나 불완전한 경우가 12예(48%), 부분적인 폐쇄부전과 더불어 점막 파동성을 관찰하기 힘든 경우 4예(16%)였다. 성문의 폐쇄가 완전하게 이루어진 경우에 성대진동의 진폭이나 점막의 파동성은 건측과 비교했을 때 큰 차이가 없었으며, 성대 진동의 대칭성 유지에도 무리가 없음을 관찰할 수 있었다.

주관적 평가
   청지각적 종합적인 애성도 평가 점수는 술 전 2.36±0.49점에서 술 후 1주째 1.43±0.76점, 술 후 3개월째 1.29±0.91점으로 통계적으로 유의하게 호전되었다(p<0.05). 환자의 만족도는 주관적인 애성의 정도와 흡인의 정도를 최저 0점에서 최고 10점까지 점수화하여 visual analog scale로 평가하였는데, 환자의 주관적인 애성 정도는 술 전 6.93±2.56점에서 술 후 1주째 2.86±2.18점, 술 후 3개월째 3.26±2.16점으로 통계적으로 유의하게 호전되었고(p<0.05), 술 후 3개월째에는 술 후 1주째에 비하여 주관적인 음성만족도가 감소하였으나 그 통계적 유의성은 없었다. 환자의 흡인척도는 술 전 3.07±2.20점에서 술 후 1주째 1.23±1.51점, 술 후 3개월째 0.86±1.46점으로 유의하게 호전되었다(Fig. 3).

합병증
   시술과 관련된 활력징후의 불안정, 시술 직후의 호흡곤란, 출혈, 문제가 될 만한 부종 등은 없었고 시술 1주 후의 관찰에서 주입 부위의 염증이나 발적, 통증 등의 부작용은 없었으며, 시술 후 평균 6개월까지 염증반응이나 이물반응 등의 시술과 관련된 특별한 부작용은 관찰되지 않았다.

고     찰

   HA는 고분자 다당류로서 2,500개 정도의 기본 단위가 체인으로 연결되어 있는데, 한 개의 기본단위는 D-glucuronic acid와 N-acetyl-D-glucosamine이 glycoside라는 복합 탄수화물로 연결되어 있다. HA는 진피의 연결 조직 부분을 채우고 있는 구성 성분이기도 하면서, 인체의 다른 부위들, 즉 피하지방층, 관절 부위와 관절액, 탯줄과 안구 수정체의 구성 물질이기도 하다. 섬유아세포와 대식세포에서 주로 생성되고 조직의 점도(viscosity) 유지, 삼투압조절, 충격흡수, 창상치유, 조직충전물(space filling)로서 역할을 한다.⁷⁾ HA는 스웨덴, 네덜란드 등에서 피부함몰 부위를 융기시키는 피부 주입 물질로 개발되어 그 안전성이 입증된 약 5년 전부터 유럽 공동체 국가들에서 성형외과와 피부과를 중심으로 광범위하게 사용되고 있으며 최근 국내에서도 사용량이 증가하는 추세에 있다.⁸⁾ 성대 내에서는 주로 고유층(lamina propria)의 중간층(intermediate layer)에 많이 존재하여 고유층의 점탄성도 결정 및 성대진동에 중요한 역할을 하고,⁹⁾ 성대긴장도 유지에도 중요한 역할을 담당하여 발성의 기본주파수 결정에 영향을 미치는 것으로 밝혀져 있다.¹⁰⁾
   성대 폐쇄부전이 있는 경우 성대주입술에 사용될 물질이나 주입 위치는 그 목적에 따라 달리 결정하는 것이 바람직하다고 생각된다. 예를 들어 일시적인 성대 폐쇄부전의 호전을 목적으로 할 경우에는 필요한 교정 기간에 따라 적합한 흡수율이나 분해율을 갖는 물질이 적절할 것이다. 또한 갑상피열근의 외측에 주입하는 경우와는 달리 성대고유층에 직접 주입할 경우에는 정상성대와 가장 유사한 점탄성도를 가진 물질이 바람직할 것이다. 영구적인 성대마비의 교정을 위하여 최근 calcium hydroxyapatite gel, polydimethylsiloxane gel 등의 비흡수성 합성 물질이 소개되고 있으나⁸⁾ 본 연구에서의 대상군처럼 회복 가능성 여부가 확실치 않은 경우 비흡수성 물질은 영구적인 교정이라는 측면에서 오히려 단점이 될 수도 있다. 이에 본 연구에서는 조직 내에서 약 6개월 이상의 반감기를 갖는 것으로 알려진 cross-linked HA인 Rofilan^®을 성대의 고유층에 직접 주사함으로 성대 폐쇄부전을 효과적으로 교정할 수 있는 지 알아보고자 하였으며, 성대마비 초기에 수반되어 최소 3개월 이상 지속되는 애성 및 흡인의 교정에 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 술 후 화상회선경 분석 결과 성대 점막의 파동성, 성문폐쇄 정도, 성대진동의 진폭과 대칭성 등의 호전을 관찰 할 수 있었으나 성대마비의 정도가 호전되거나 자연 회복된 예는 없었다. 따라서, 분석된 14예 중에 성대마비의 호전이 술 후 객관적 및 주관적인 평가 결과에 영향을 준 예는 없지만 성대마비 이후 재활훈련을 통한 자연 회복 또는 보상된 군과의 비교 연구가 없는 점이 본 연구가 갖는 한계점이라 하겠다.
   기존에 임상에 소개된 HA derivatives는 닭 벼슬에서 추출한 Hylaform^®(Biomatrix Inc., USA) 계열과 세균의 발효과정에서 추출한 Restylane^®(Q-med, Sweden) 계열로 대별할 수 있으며,¹¹⁾ 본 연구에서 사용된 Rofilan^®의 경우 후자에 속한다. Restylane^® 계열은 Hylaform^® 계열에 비하여 분자량이 작고 점성이 다소 높은 특성이 있어¹²⁾ 성대에 주입하였을 경우 성대 진동의 측면에서만 보면 상대적으로 다소 불리할 수도 있으리라 추측되나 아직은 후두학 분야에서 Restylane^® 계열이 활용된 보고나 Hylaform^® 계열과의 비교 연구가 없는 실정이다. 반면 Hylaform^®,¹³⁾ thiolated hyaluronic acid¹⁴⁾ 및 dextronomere-HA 혼합물¹⁵⁾ 등은 Teflon^®(polytetrafluooethypene), Zyplast^® 또는 Zyplast^®(cross-linked bovine collagen), Cymetra^®(micronized Alloderm) 등에 비교하여 정상적인 성대진동에 가장 가까운 점탄성도가 유지됨을 동물실험 및 사체실험을 통하여 관찰한 바 있다. 본 연구에서 사용된 Rofilan^®의 경우 적출된 사체 후두나 동물실험을 통하여 성대진동에 적절한 점탄성도를 갖는 지 확인된 바는 아직 없으나, 본 연구에서 후두회선경을 통한 phase symmetry, mucosal wave, vibratory amplitude 등의 분석 결과 건측 성대와 비교하여 별다른 차이를 발견할 수 없었기에 성대진동에 비교적 적합한 점성 및 탄성을 유지하는 것으로 판단할 수 있었다.
   HA는 생체조직 내 반감기가 3~5일 정도로 매우 짧아서 1주일 이후에는 주입된 부위에서 더 이상 관찰할 수 없다는 문제가 있다. 따라서 조직에서의 지속성 또는 안정성을 향상시키기 위하여 polysaccharide chain의 가교화 위치와 정도에 차이를 주기도 하고, 식균작용에 쉽게 제거될 수 없는 40~60 마이크론 크기의 덱스트란(dextran) 미립자를 첨가하여 흡수를 지연시키기도 한다. 실제로 토끼의 성대에 Dextronomere-HA 혼합물을 주입 후, 6개월 이상 안정된 미립자의 존재를 확인하고 미립자 주변에 자가 콜라겐이 형성됨이 보고된 바가 있으며¹⁶⁾ cross-linked HA(Hylaform^®)을 토끼의 성대나¹⁷⁾ 인체 성대에 주사하여 콜라겐에 비하여 덜 흡수될 뿐만 아니라 성문폐쇄와 최대발성시간, 성대진동 진폭의 호전 등의 좋은 효과가 12개월까지 지속됨이 보고된 바 있다.¹⁸⁾ Rofilan^®의 경우 polyethylene oxide/vinylsulfide 결합을 통하여 100%에 가까운 상대적으로 높은 비율의 가교화를 이룸으로써 조직 내 흡수를 더욱 지연시킨 제품으로 소개되고 있으나(Product inserts, TRM Korea) 타 제품과의 비교 연구가 진행된 바는 없는 것으로 파악된다. 본 연구에서는 술 후 1주째에 술 전과 비교하여 통계학적으로 유의하게 객관적인 음성지표, 주관적인 음성지표들이 호전되었으며, 그 효과는 3개월까지 지속됨을 확인 할 수 있었다. 7예가 술 후 3개월 이상 추적관찰 되었는데, 2예는 12개월까지 추적관찰 결과 주관적 및 객관적인 평가가 비교적 양호하였고 6개월까지 추적관찰 된 5예 중 1예는 양호한 결과를 유지하였으나 나머지 4예에서는 통계학적인 차이는 없었지만 환자의 최대발성시간, 주관적인 음성만족도 등이 악화되는 경향을 보여 재주입술 2예, Artecoll^® 주입술 1예, VoCoM^®을 이용한 제 1 형 갑상성형술 1예가 추가적으로 시행되었다. 따라서 추후 더 많은 환자를 대상으로 1년 이상의 장기 추적관찰, 반복 주입 증례, 추가적인 시술 증례등을 통하여 Rofilan^®의 흡수 정도와 지속 효과에 대한 검증 및 갑상성형술 등의 보다 영구적인 치료 방법으로의 전환 비율 등의 분석이 필요할 것이다.
   HA의 추출과 polysaccharide chain의 가교화 과정에서 단백물질이 불순물로서 섞이게 되는데 이 때문에 면역반응 등의 부작용이 발생할 수 있으나 단백정제의 기술이 발전함에 따라 과민반응의 발현율이 감소하는 추세에 있다. 실제로 연부조직의 융기를 목적으로 임상에서 Restylane^®을 사용한 수년간의 결과를 토대로 0.06%의 국소적인 부종, 발적, 육아종형성¹⁹⁾ 및 세균감염 등의 부작용과 0.02~0.6%의 과민반응이 보고된 바 있으나 일시적이거나 국소적인 이물반응이었고 심각한 전신적 거부반응은 관찰할 수 없었다고 보고되어²⁰⁾ 비교적 안전한 제재임을 알 수 있다. 본 연구에서도 시술 후 1주, 3개월, 6개월, 9개월까지 관찰하였으나 심각한 전신 합병증이나 국소적 이물반응, 주입 부위의 염증반응 등은 관찰할 수 없었다. 하지만 아직 증례의 수가 적어 보고된 부작용을 경험하지 못했을 수도 있으므로 시술 전 환자의 동의를 얻는 과정에서 반드시 거부반응이나 염증반응의 가능성에 대하여 설명할 필요는 있을 것으로 생각된다.

결     론

   회복가능성을 알 수 없는 일측성 성대마비 환자의 애성과 흡인을 완화시킬 목적으로 비동물성 cross-linked hyaluronic acid 제재인 Rofilan^®을 국소마취하에 갑상윤상연골막을 통하여 마비된 성대의 고유층에 주입하였다. 시술 후 후두회선경검사에서 성대점막의 파동 및 진동은 건측에 비교하여 큰 차이가 없음을 관찰하였으며, 시술 3개월까지 최대발성지속시간의 증가, jitter와 shimmer 값의 감소, 청지각적 판단 및 환자 자신에 의한 주관적 음성과 흡인 지표의 유의한 호전을 관찰할 수 있었다. 국소적 이물반응이나 전신적 부작용 등은 없었다. 따라서 Rofilan^® hylan gel을 이용한 성대주입술은 회복가능성을 알 수 없는 일측성 성대마비 환자의 애성과 흡인을 일시적으로 완화시킬 수 있는 안전하고 간편한 방법이라고 판단된다.

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