서     론

   자가면역질환은 면역학적으로 일어나지 않아야 될 자신의 신체 조직에 대한 면역반응의 결과로 질환이 초래된 상태이다. 정상적인 상태에서도 자가 항체 혹은 자가 조직에 감작된 T cell(autoreactive T cell)이 나타날 수는 있지만 방어 기전(clonal deletion and anergy)이 존재하므로 자가면역질환이 발생하는 것은 흔하지 않다. 장기별 발병률은 높지 않지만 전체적으로는 대부분의 선진국에서 심장질환, 종양 다음의 3대 질환으로 분류되고 있다.¹⁾
   내이에도 자가면역질환이 발생할 수 있으며 전신적 자가면역질환에서 이차적으로 내이가 침범되기도 하고 원발하기도 한다. Autoimmune sensorineural hearing loss(ASNHL)는 1979년 McCabe가 처음 명명한 이래로 상황에 따라 다소 차이는 있지만 Autoimmune sensorineural hearing loss, Autoimmune inner ear disease, Immune mediated inner ear disease, Immune mediated sensorineural hearing loss, Immunorelated inner ear disease 등으로 사용되고 있다.²⁾ 임상적으로 양측성의 감각신경성난청이 수주 혹은 수개월에 걸쳐서 비교적 빠르게 진행하는 것이 특징이다. 청력장애는 보통 비대칭적이며 양측성으로 진행되는데 청각학적으로 양측귀의 역치가 1개 이상의 주파수에서 30 dB 이상이고 진행이 3개월 이내인 경우가 해당한다. 진단은 특징적인 임상경과와 원인이 될 만한 질환을 배제하고 스테로이드제에 대한 반응으로 진단한다.³⁾ 치료 반응은 청력검사상 적어도 일측귀의 역치가 1개 이상의 주파수에서 15 dB이상, 혹은 2개의 연속하는 주파수에서 10 dB이상의 호전되거나, 30 dBSL에서 어음명료도치가 12% 이상 호전된 경우로 판정한다.⁴⁾⁵⁾ 손상을 받기 쉽고 재생이 불가능한 내이 감각 세포의 특성상 발병 초기의 염증 반응으로 영구적인 감각신경성 난청이 발생할 수 있기 때문에 치료는 가능한 빨리 시작하여야 한다.⁶⁾ 병인으로는 자가 항체 혹은 자가 항원에 감작된 T cell(autoreactive T cell) 등이 원인으로 제시되고 있지만 병이 발생하고 진행되어 청력장애에 이르게 되는 과정과 주된 면역반응은 무엇인지에 대한 논란의 소지가 많고 또한 원인으로 작용하였을 내이 자가 항원에 대한 의문이 해결되어야할 과제로 남아있다. 저자는 현재까지 진행된 연구들을 토대로 면역학적 관점에서 본 질환을 고찰해 보고자한다.

내이에서의 국소 면역계와 면역 반응의 양상은?
   특정 내이 질환의 발생에 자가면역반응이 관여한다는 많은 증거들이 제시되었지만 내이는 blood-labyrinthine barrier에 의해 전신순환계로부터 격리된 면역반응이 일어나기 어려운 곳으로 알려져 있었는데 이 가설은 전신적으로 투여한 항원에 대한 뇌척수액, 혈청과 외림프액에서 항체의 농도를 측정한 연구에서 내이는 뇌에 비해 향상된 면역능을 가지고 있다는 결과를 제시한 이래로 최근까지의 연구 보고를 종합해보면 내이에서 면역반응이 일어나기에 적합한 곳이라는 것은 논란의 여지가 없는 상태이다.⁷⁾ 
   내이의 면역체계는 내림프낭과 구형낭 주위 결체조직에 존재하는 임파구와 대식세포가 이물질에 대한 일차 방어를 담당하며 내림프와 외림프에 존재하는 면역글로블린(Ig)이 추가적인 방어에 기여하고 있다. 면역글로블린은 blood-labyrinthine barrier를 통과하며 외림프에 혈청 농도의 1/1000 수준으로 존재한다. 뇌척수액에 비해 Ig 농도가 높게 유지 되는데 이는 수분을 흡수하여 농축을 시킬 수 있기 때문이다. 외림프에서 IgG가 IgM, IgA에 비해 농도가 높으며 내림프에는 분비성 IgA가 풍부하다.⁷⁾⁸⁾⁹⁾ 
   항원에 반응 양상은 내이에서 국소적으로 항체를 형성할 수 있고 2차 면역반응에 의해 더 많은 항체가 생성되며 이는 뇌척수액 혹은 혈청에서 일어나는 반응과는 무관하게 내이의 임파구들에 의해 국소면역반응이 일어난다.¹⁰⁾ 또한 비특이적인 항원에 대한(LPS or bacterial/viral Antigen) 선천적 면역(innate immunity)반응으로 내이 면역계가 활성화되고 이 상태에서 특이 항원에 감작된 임파구가 내이로 유입되면 특이 항원에 대한 강한 면역반응이 초래되어 내이 손상을 야기하게 되는데 이는 전신면역반응이 내이의 국소면역반응에 영향을 준다는 것을 의미한다.¹¹⁾ 
   전신 순환계로부터의 유입된 임파구는 내이의 다른 부위에는 관찰되지 않고 내림프낭 주위에 축적이 된다. 따라서 정상적인 상태에서 와우 내에는 임파구가 존재하지는 않는다. 그러나 면역반응이 진행되는 동안 와우내 임파구의 축적은 전신 순환계로부터 spiral modiola vein을 통해서 유입되는 것이 대부분이며 내림프낭에서 분비되는 IL-2에 의해서 조절되는 것으로 알려져 있다.¹²⁾ 
   따라서 내이에 감작된 임파구들이 일차적으로 전신순환계로부터 내이로 유입되어 내림프낭 주위에 분포하다 이차적인 항원의 자극이 있을 때는 기존의 감작된 임파구의 면역반응을 초래한다. 이로 인하여 전신 순환계로부터 임파구의 유입이 증가되고 염증 세포가 축적되어 염증 반응이 일어나 세포외 기질이 두꺼워지면서 섬유화가 진행되고 이어서 골화가 촉진되고 와우 조직의 퇴행성 변화로 인하여 내이의 손상을 초래하게 된다.¹³⁾ 이는 내이 질환 환자의 측두골에 대한 연구에서 타 내이 질환에 비해 ASNHL에서 골화를 동반하는 경우가 월등히 높은 점을 설명할 수 있다.¹⁴⁾ 

ASNHL 환자의 내이 손상과 관련된 면역반응에서 어떤 면역반응(T-cell mediated or B-cell mediated)이 병을 유발하고 병의 진행에 관여하는가?

Autoreactive T cells in ASNHL
   ASNHL의 발생에 autoreactive T cell이 관여한다는 것은 1984년 McCabe 등은 환자의 T cell을 분리하여 내이조직과 반응시키면 T cell에서 macrophage inhibitory factor를 분비하여 macrophage의 이동이 억제되는 것을 이용한 leukocyte migration inhibition(LMI) test를 이용하여 환자의 혈중에 내이 항원에 감작된 T cell의 존재를 확인하였다.¹⁵⁾ 실험 방법에서 대조군에 대한 자료가 없고 내이 특이적인 항원을 사용하지 않았다는 문제점은 있지만 ASNHL의 병인에 내이 항원에 감작된 T cell의 역할이 중요함을 제시하였다. 
   1986년 Hughes 등도 human inner ear homogenate에 대한 T cell의 autoreactivity를 proliferation assay로 비교한 결과 환자의 경우 약 22%에서, 대조군의 경우 약 7%에서 증식 반응이 관찰되어 병인에서 T cell의 역할의 중요성을 강조하였다.¹⁶⁾
   2002년 Lorenz 등은 기존 검사법들의 문제점인 특이도와 민감도를 보완한 검사인 Enzyme linked Immunospot(ELISPOT) assay를 이용하였다.¹⁷⁾ 이는 T cell에서 분비되는 cytokine의 총량을 분석하는 기존의 방법에 비해 ELISPOT assay에서는 cytokine을 분비하는 개개의 cell이 spot으로 나타나므로(Fig. 1) 검사한 혈액내 몇 개의 cell이 항원에 반응하는지를 분석할 수 있다. 따라서 기존의 proliferation assay나 ELISA 보다 최대 200배까지 민감도를 높일 수 있다.¹⁸⁾¹⁹⁾ 이들의 연구에서 환자의 T cell과 human inner ear homogenate와 반응시켜 IFN-γ를 분비하는 T cell의 수를 측정한 결과 환자의 25%에서 증가되어 있었고 정상 대조군에서는 반응이 관찰되지 않았다. 이를 토대로 ASNHL의 발생과 진행에 내이 항원에 특이적으로 반응한 proinflammatory effector T cell이 중요한 역할을 수행함을 보고하였다.¹⁷⁾
   그러나 ELISPOT assay가 월등한 민감도를 가지는 검사법이지만 수많은 항원들이 포함되어 있을 inner ear homogenate의 사용은 원인으로 제공되었을 특정 항원을 규명하는데 도움은 주지 못하였다. 
   최근 내이 특이 항원인 human Cochlin에 대한 환자의 T cell의 반응성을 보기 위한 연구에서 INF-γ와 IL-5의 분비 정도를 ELISPOT assay로 확인한 결과 백만 개의 cell당 IFN-γ를 분비하는 T cell의 수가 전 환자에서 대조군에 비해 약 4배 정도 높게 나타났고, IL-5를 분비하는 T cell의 수는 IFN-γ를 분비하는 T cell의 수에 비해 현저히 적어 proinflammatory Th1 반응이 주 반응임을 알 수 있었는데 원인 항원으로서의 Cochlin의 중요성과 병인에서 Cochlin에 반응한 proinflammatory T cell의 중요성을 확인하였다.²⁰⁾ Human inner ear homogenate를 항원으로 이용한 경우와 비교하면 IFN-γ를 분비하는 T cell의 수는 환자의 25%(3/12)에서 대조군에 비해 증가되어 있는 반면 Cochlin을 항원으로 사용한 경우 환자의 100%(8/8)에서 증가되어있었다. 이는 Cochlin이 inner ear homogenate에 훨씬 항원성이 높은 항원임을 알 수 있고 이를 이용한 검사법은 실험실 수준에서 연구되고 있지만 향후 민감도와 특이도가 높은 진단법의 개발에 기여할 수 있을 것으로 생각된다. 

Autoantibodies in ASNHL
   ASNHL에서 내이 손상에 대한 매개체로서 자가 항체의 역할에 대한 연구에서 원인 불명의 양측성 감각신경성난청 환자의 혈청에서 내이 조직에 면역염색될 수 있는 항체가 환자의 약 54%, 대조군의 4%에서 존재함을 간접적으로 확인하였다.²¹⁾²²⁾ 그러나 이들 연구에서는 내이 특이 항원이 무엇인지와 혈청내 항체의 직접적으로 규명하지는 못하였고 항체의 존재와 치료의 반응, 경과 등과 같은 임상 소견과의 관련성에 대해서도 규명하지는 못하였다. 이후 내이 조직의 일부라 알려졌던 68 kDa 단백질이 여러 연구자들에 의해 주목을 받게 되었는데 진행성의 양측성 청력장애 환자의 혈청 내에 68 kDa 단백질에 대한 항체가 89%에서 존재하고 비진행성 상태의 환자에서는 발견되지 않은 것과 항체의 존재와 스테로이드제에 대한 치료 효과의 상관성을 보고하였다.²³⁾ 또 다른 연구에서는 약 32%의 환자에서 항체가 존재함을 보고하였는데 항체 출현율의 차이는 검사 당시의 질환의 활동성과 관계있을 것으로 생각된다.²⁴⁾ 
   이후 연구를 통하여 68kDa 내이 항원이 HSP70과 동일한 항원이라는 많은 증거들이 제시되었고 자가 항체의 존재와 질환의 활동성 및 치료 효과와의 연관성을 토대로 ASNHL에서 자가 항체의 역할이 추정되면서 병인에서 HSP70에 대한 항체가 직접적인 연관 관계가 있다고 보고하였다.^{23)24)25)26)27)28)29)30)}
   그러나 HSP70은 자가면역질환뿐만 아니라 인체가 스트레스에 노출되었을 때 보호를 위해 합성되는 단백질임이 알려지면서 내이 특이성이 없다는 것이 밝혀졌고, 동물실험에서 HSP70으로 면역시킨 mice에서 혈액내 항체의 농도는 증가하였으나 청력의 변화는 관찰되지 않아 HSP70이 항체를 형성할 수 있는 항원성은 있으나 직접 병을 유발할 수 있는지에 대한 의문이 제기되었다.³¹⁾ 자가면역성 뇌척수염 모델에서 자가 항체의 보조적 기능이 밝혀졌는데 myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG, 신경세포 단백질)에 대한 항체만 주입한 경우는 병을 유발하지는 못하였으나 감작된 T cell에 의해 발생한 뇌척수염에서 병의 유발 및 재발에 자가 항체는 상승적 효과를 나타내었다.³²⁾³³⁾ 따라서 기존의 연구를 통해서 HSP70에 대한 자가 항체가 ASNHL를 직접 유발하지는 못하지만 기존의 병적 상태를 악화시키는 등 임상 경과와 연관이 있을 것으로 알려져 있지만 후기 면역반응의 결과로 단순히 자가면역성질환의 환자의 혈액에 나타나는 것인지에 대한 의문은 여전히 남아있다. 그러나 HSP70에 대한 자가 항체의 출현이 임상적으로 질환의 활동성과 치료의 반응성과 연관성으로 진단에 이용하고자 하였는데 이 경우 특이도 90%, 양성 예측도 81%, 민감도는 42%로 보고 된 바 있어 유용한 laboratory maker로서 중요한 의미를 가지는데 내이 특이 항원에 대한 항체를 이용한 민감도가 높은 검사법의 개발이 필요 하리라 생각된다.²⁸⁾

내이 항원은 어떤 것들이 있는지?
   현재까지 연구된 내이 항원들로는 DEP-1/CD148(cell-density enhanced protein tyrosin phosphatase-1), type IX collagen, type II collagen, KHRI-3(Kresge Hearing Institude-3), Cochlin, β-tectorin, β-actin, myelin P0, Raf-1, Connexin 26 등에 대한 자가 항체가 자가면역성 내이 질환들에서 확인된 바가 있다(Table 1).^{34)35)36)37)38)39)40)41)42)} collagen은 조직내 광범위하게 분포하고 있고 세포외 기질을 형성하는 주요한 구조물 중의 하나이며 Raf-1 protein은 내이의 막성분에 존재하고 있으나 장기 비특이적인 단백질로서 세포의 증식과 분화를 조절한다. Myelin P0는 말초신경계의 myelinating Schwann cell에서 발현되는 단백질이며 β-actin은 근육을 제외한 전 조직에 존재한다. Kresge Hearing Research Institute-3 항체는 내이의 supporting cell에 결합하고 청력장애를 유발하는 것으로 알려져 있으며 주로 외유모 세포 2열과 3열의 supporting cell과 Tunnel of Corti 중간부위 세포에 염색되는데 장기 특이성이 없이 시신경, 근육 내에 있는 말초신경, 혀, 입술, 눈 대뇌 등과 같은 내이 조직 외의 조직에서도 관찰된다. 그러나 Cochlin과 β-tectorin은 내이에서 국한되어 발현하는 단백질로 알려져 있다.
   원인 항원으로서의 중요성이 강조되고 있는 Cochlin은 chromosome 14q12-13에 위치하는 COCH gene의 산물로서 mutation이 발생할 경우 합성 장애로 인해 정상적으로 존재해야하는 부위에 다른 물질로 대치되어 조직학적 이상과 내이 기능 장애를 유발되는 autosomal dominant, nonsyndromic, progressive sensorineural hearing loss with vestibulopathy(DFNA9)라는 질환을 유발한다.^43)44)45)46) 정상 내이 조직 단백질의 약 70%를 차지하는 가장 많이 발현되는 단백질이며 세포외 기질을 구성하고 있고 주로 spiral ligament와 spiral limbus에서 발현된다(Fig. 2).⁴⁷⁾ Mouse에서는 spleen, cerebrum, cerebellum/medulla, retina등에서도 발현되나 인체 내에서는 cochlea와 vestibular labyrinth에서만 발현된다.⁴⁸⁾ 또한 임상적으로 ASNHL 환자의 혈액내 Cochlin에 대한 autoantibody가 증명됨으로서 antigenicity를 가진다는 것이 알려졌고 Cochlin에 감작된 T cell을 이용하여 실험동물에서 experimental autoimmune hearing loss가 유발됨이 증명됨으로서 pathogenicity를 가지는 것이 확인되었다.²⁰⁾³⁸⁾

ASNHL의 실험동물 모델
   ASNHL의 병인에 대한 연구 결과 본 질환에 대한 이해의 폭이 넓어지고 있지만 내이 특이 항원의 규명과 청력장애에 이르게 되는 면역학적 염증 반응의 과정 및 합병증을 줄이면서 진행하는 것을 막기 위한 새로운 치료법의 개발 등 여전히 풀어야할 과제들이 남아있다. 그러나 병인의 규명에 가장 중요한 병의 초기 단계의 반응을 규명하기 위해서는 급성기에 내이의 조직학적 검사가 불가능한 현실이고 이것이 본 질환의 연구에 가장 제한적인 요소로 작용하고 있다.⁴⁹⁾ 이에 대한 해결책은 실제 상황과 유사한 실험동물 모델을 통한 연구일 것이다. 실제로 현재 대표적인 여러 가지 자가 면역 질환들 대한 항원 및 장기 특이적 실험동물 모델의 개발로 병인에 대한 많은 정보를 얻고 새로운 치료법의 개발이 이루어지고 있다.^50)51)52)
   ASNHL에 대한 실험동물 모델을 이용한 과거의 연구들에서 Harris 등에 의한 KLH guinea pig model이 내이의 자가면역반응에 대한 많은 정보를 제공하였다.¹⁰⁾ 이 model은 내이와 전혀 관계없고 강력한 항원성을 지닌 KLH를 항원으로 사용한 것이 실제 상황과는 많은 차이가 있지만 이를 통해서 내이의 면역반응에 내림프낭의 중요성이 입증되었고 내이가 면역반응을 일으킬 수 있는 적합한 장소라는 것을 가장 효과적으로 보여주었다. Yoo 등은 ASNHL의 병인에서 원인 항원으로서 type Ⅱ collagen의 중요성을 제안하였고 type Ⅱ collagen으로 면역한 실험동물들에서 자가면역반응으로 인한 내이의 조직학적 이상 소견과 청력장애 및 전정기능의 이상이 발생함을 보고하였다.⁵³⁾⁵⁴⁾ 이 model에서 내이의 자가면역반응의 결과로 초래되는 조직학적 이상 소견을 보여준 획기적인 연구임에도 불구하고 동일한 방법으로 시행한 연구에서 면역 후 11개월 까지 청력 역치의 변화를 관찰하지 못하였을 뿐 아니라 실험동물에서 혈청과 외림프에서 type Ⅱ collagen에 대한 항체는 높은 titer로 관찰되었지만 이와 연관된 내이의 조직학적 변화는 관찰하지 못하여 원인 항원으로서의 의문이 제시되었다.⁵⁵⁾ MRL/MpJ-lpr/lpr(MRL/lpr)과 C3H/lpr mice model은 systemic lymphoproliferative disorder를 유발하여 이차적으로 자발적인 청력 감소가 발생하도록 고안된 model이다.^56)57)58)59) 이와 유사한 모델로서 autoimmune prone NZB mice strain인 NZB/kl substrain은 연령이 증가함에 따라 고음역 난청이 발생하는 특징을 가지고 있는데 청력장애는 전신적 질환에서 이차적으로 발생한다.^60)61)62) 따라서 이들은 장기 특이적 모델로서는 적합하지 않지만 전신적 자가면역질환에서 내이가 침범되어 청력장애에 이르는 면역학적 염증 반응의 과정에 대한 많은 정보를 제공한 모델이라 할 수 있다.
   ASNHL의 임상적 특성상 다른 장기의 이상 소견을 거의 동반하지 않는다는 것은 전신적으로 발현되는 항원에 대한 반응이 아니라 내이에서 특이적으로 발현되는 항원에 대한 면역반응으로 야기됨을 시사한다. 따라서 내이 특이성을 가진 모델의 개발이 중요할 것으로 생각된다. 장기 특이 모델로는 1961년 Beickert는 항원으로 inner ear homogenate 사용한 guinea pig 모델이 첫 시도라 할 수 있고, 1963년 Terayama 등도 동종의 와우 조직을 이용한 guinea pig 모델을 통해 조직학적 변화 및 청력 변화를 관찰하였다.⁶³⁾ 그러나 실험동물 모델에서 청력의 변화를 객관적으로 평가하지는 못하였는데 ABR을 이용한 연구에서 동종 혹은 bo-vine inner ear homogenate로 면역한 guinea pig의 32%에서 청력장애가 유발되었고 청력 소견과 조직학적 변화 정도, inner ear homogenate에 대한 항체 농도 간에는 상관성이 없음을 보고하였다.⁶⁴⁾ 이후 여러 보고자들이 bovine inner ear homogenate를 항원으로 사용한 실험동물 모델을 통한 연구를 보고하였다.^65)66)67) 최근 Lewis rat에 inner ear homogenate에 감작된 T cell의 세포주를 만들어 입양전이(adoptive transfer)한 후 T cell 매개 자가면역성 내이 질환을 유발하였는데 이는 기존의 연구에서 보다 획기적인 면역학적 접근법에 의한 모델이었다.⁶⁸⁾⁶⁹⁾ 그러나 이들 장기 특이적인 모델들에서 다수의 단백질이 포함되어 있는 inner ear homogenate의 사용은 원인으로 작용하였을 항원의 규명에 문제점으로 제시되었다. 이에 2004년 Sorales 등은 내이에서 특이적으로 발현되는 단백질의 peptide를 이용한 항원 및 장기 특이적 모델을 개발하여 새로운 방향을 제시하였다.³⁸⁾ 내이 특이 항원으로 Cochlin과 β-tectorin을 이용하였고 SWXJ female mice를 사용하였다. 이 연구에서는 단백질의 아미노산 서열 중에 lysin(K) 혹은 arginin(R) 다음에 2개의 아미노산이(XX) 들어가고 그 다음 serin(S)으로 구성된 4개의 peptide 구조(KXXS 혹은 RXXS로 표시)를 포함하는 20 mere를 합성하여 항원으로 사용하였다. KXXS 혹은 RXXS 구조는 MHC class II molecule과 선택적으로 결합하여 CD4+ T cell medi-ated immune response를 유발할 수 있어 이전의 연구에서 장기 특이적인 단백질을 이용하여 장기 특이적 CD4+ T cell mediated experimental autoimmune disease를 유발할 수 있음이 확인된 바 있다(Table 2). SWXJ mice의 antigen presenting cell에 MHC class II molecule이 존재하므로 내이 특이적인 단백질인 Cochlin과 β-tectorin의 KXXS 혹은 RXXS tetrapeptide를 이용하여 CD4+ T cell mediated experimental ASNHL를 유발하고자 하였다. 면역성이 확인된 Cochlin 131-150와 β-tectorin 71-90을 이용하여 능동 면역한 mice와 Cochlin 131-150에 감작된 CD4+ T cell을 입양 전이한 mice에서도 5주후 청력 감소가 유발되었고 면역조직학적 검사상 5주째 spiral ligament 부위에서 CD45+ 항체에 대한 강한 면역반응이 관찰되어 autoimmune hearing loss의 발병의 초기에 내이의 염증 반응이 동반된다는 것을 확인하였다(Fig. 3).³⁸⁾ 이것은 병의 초기에 스테로이드제에 반응하여 청력이 개선되는 기전으로 생각된다. 이 연구에서 ASNHL의 병인이 내이 특이 항원에 감작된 proinflammatory CD4+ T cell에 의한 자가면역성 청력장애가 유발될 수 있음을 보여준 모델로서 향후 다양한 항원의 규명을 위한 연구의 방향을 제시하였다.

향후 연구 방향과 ASNHL을 질환을 임상의가 주목해야할 임상적 중요성은?
   본 질환의 특성상 진단이 조기에 이루어지고 적절한 치료를 하면 청력의 회복이 가능한 질환이지만 비가역적인 변화가 초래되면 심각한 양측성의 청력장애로 인해 보청기 혹은 와우이식술을 시행해야하는 문제가 발생한다. 따라서 임상의사로서 조기 진단과 신속하고 적절한 치료법의 개발에 주목할 필요가 있다. 
   향후 밝혀진 특이 항원들과 임상경과와의 연관성을 지속적으로 검토하여 민감도와 특이도가 높은 객관적인 진단법의 개발이 필요하며 치료적 측면에서도 고용량의 corticosteroid를 장기간 투여함으로서 나타나는 부작용을 최소화 할 수 있는 효과적인 면역조절 치료법 등의 개발을 위해서는 적절한 실험동물 모델의 연구로 본 질환의 병인에 대한 지식의 폭을 넓히는 것이 필요하리라 생각된다.

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