교신저자：김성완, 130-702 서울 동대문구 회기동 1  경희대학교 의과대학 이비인후과학교실
교신저자：전화：(02) 958-8474 · 전송：(02) 958-8470 · E-mail：khuent@khmc.or.kr

서     론

   알레르기비염은 임상적으로 흔히 접하는 질환으로 전 세계적으로 인구의 10~25%에 영향을 주는 질환이고, 40%까지도 이환되었다는 보고가 있으며, 그 발병률이 증가하고 있는 질환이다.¹⁾ 특징적으로 특이 항원에 노출된 후 IgE에 의해 매개된 코의 염증반응에 의해 나타나는 질환으로, 국소적인 증상만을 보이는 경우도 있으나 전신적으로 천식이나 다른 알레르기질환과 서로 밀접한 상관관계를 갖는 경우가 많다. 천식은 하부기도의 대표적인 질환으로 기관지 과민성이 가장 큰 위험인자로 알려져 있으며, 기관지 과민성이 있는 대부분의 환자는 천식으로 이행된다고 알려져 있다.²⁾ 대부분의 천식환자에서 알레르기비염이 동반되어 있고, 코 점막과 기관지 점막은 유사성을 갖고 있어 천식(하부기도)과 알레르기비염(상부기도)은 하나의 기도점막에서 발생한 공통된 질환이라는 개념이 일반화되고 있다.³⁾⁴⁾ 두 질환 간의 상호연관성에 대한 병태생리에 대해 역학적, 병리학적, 생리학적으로 여러 가설이 제시되고 있으나,¹⁾ 두 질환 간의 상호 직접적인 연관성을 설명하는 병태생리에 대해서는 아직 명확히 밝혀진 바가 없다. 따라서 본 연구에서는 상하부기도의 직접적인 연관성을 설명할 수 있는 병태생리로 알레르기 조기반응의 역할에 대해 평가해보고자 비점막 자극 후 폐기능, 하부기도증상, 기관지 과민성의 변화와 기관지 자극 후 비증상과 비용적의 변화를 조사하였다. 또한 알레르기비염 환자에서 천식의 가장 중요한 위험인자인 기관지 과민성의 발생빈도를 조사하고, 기관지 과민성이 동반된 환자의 다양한 원인 인자를 분석하여, 알레르기비염 환자에서 기관지 과민성의 발생을 예측할 수 있는 예측 인자를 찾아보고자 하였다. 

대상 및 방법

대  상
   비증상이 있어 이비인후과에 방문하여 피부반응검사와 비유발반응검사, MAST(multiple allergen simultaneous test)검사를 받은 109명의 환자를 대상으로 하였으며, 알레르기비염으로 진단된 환자가 73명, 비알레르기비염으로 진단된 환자가 36명이었다. 알레르기비염 환자의 연령분포는 14~59세로 평균연령은 27.6세였으며 남자가 48명, 여자가 25명이었다. 비알레르기비염 환자의 연령분포는 15~53세로 평균연령은 35.1세였으며 남자가 20명, 여자가 16명이었다. 천식의 과거력이 있거나 현재 치료를 받고 있는 환자, 비용과 부비동염이 있는 환자, 만성폐질환이 있는 환자들은 대상에서 제외하였다. 모든 검사 및 연구는 병원 임상시험 심사위원회의 승인을 얻었으며, 검사 전 환자의 동의를 얻어 시행하였다. 

방  법
   연구는 세 가지로 나누어 진행하였다. 첫 번째 연구에서는 알레르기비염 환자를 대상으로 비강을 자극한 후 기관지 및 폐의 변화를 알아보았으며, 두 번째 연구는 알레르기비염 및 비알레르기비염 환자 모두를 대상으로 기관지 자극 후 비강 용적의 변화를 알아보았다. 마지막으로 앞의 두 연구를 통하여 알레르기비염과 알레르기비염의 기관지 과민성의 발생빈도 차이와 기관지 과민성의 관련인자를 알아보았다. 

비점막 자극 후 폐기능, 하부기도증상 및 기관지 과민성의 변화
   알레르기비염 환자 29명을 대상으로 하비갑개의 전단부에 원인 항원의 추출액(Torii, Tokyo, Japan)을 묻힌 여지원판(paper disc)을 붙여 비점막을 자극, 30분 후에 기관지 과민성, 폐기능 및 폐증상의 변화를 알아보았다. 비유발반응검사 전에 실시하는 기관지유발반응검사는 methacholine의 반감기를 고려하여 비유발반응검사 전날 시행하였다. 폐와 기관지 과민성의 변화는 폐기능 검사와 폐증상, 기관지유발반응검사를 이용하여 측정하였다. 폐증상은 흉부 압박감(chest tightness)과 호흡 단축(shortening of breath), 천명음(wheezing)에 대해서 0에서 10으로 증상을 환산하여 VAS를 이용하여 기록하였으며, 폐기능은 FEV1(forced expiratory volume in 1 second), FVC(forced vital capacity), FEV1/FVC를 이용하여 비교하였다. 기관지유발반응은 methacholine을 이용하였으며, methacholine의 농도는 0.0125 mg/ml부터 2배씩 농도를 높이며 64 mg/ml까지 시행하였다. 기관지유발반응은 methacholine 농도가 16 mg/ml 이하에서 FEV1이 20% 이상 감소하는 경우에 기관지 과민성이 있다고 정의하였다.⁵⁾ 모든 환자들은 검사 7일 전부터 검사에 영향을 줄 수 있는 항히스타민제와 스테로이드제의 사용을 금지하였다.

기관지 자극 후 비증상과 비강 용적의 변화 
   알레르기비염 환자 44명과 비알레르기비염 환자 36명을 대상으로 기관지유발반응을 통해 기관지를 자극한 후, 30분 후에 비강의 변화를 알아보았다. 기관지유발반응검사 전·후의 비강의 변화를 보기 위해 기관지유발반응검사 직전과 30분 후에 비증상과 비강 용적의 변화를 비교하였다. 비증상은 재채기, 콧물, 코막힘에 대해서 VAS를 이용하여 0에서 10으로 증상의 정도를 환산하여 기록하였으며, 비강 용적의 변화는 음향비강통기도검사를 3회 시행하여 평균한 값을 사용하였으며 비강최소단면적(minimal cross-sectional area, cm²)을 결과로 사용하였다.⁶⁾

알레르기비염 환자에서 기관지 과민성의 발생 빈도와 관련인자
   첫 번째와 두 번째 연구의 모든 환자를 대상으로 알레르기비염 환자와 비알레르기비염 환자 사이에 기관지 과민성의 발생빈도의 차이를 조사하고, 알레르기비염 환자들의 연령, 중복감작항원수, 이환기간, 호산구분율, 총 IgE, 알레르기비염의 중등도 등을 조사하여 기관지 과민성이 있는 군과 없는 군 사이의 차이를 알아보았다. 

통  계
   통계학적 검증방법으로 SPSS(version 10.0)을 이용하여 기관지유발반응검사 전·후, 비유발반응검사 전·후의 폐기능 검사의 척도의 차이는 paired t-test, VAS의 차이는 Wlicoxon-Rank test를 시행하였고, 기관지 과민성 발생의 관련인자는 χ-square test를 시행하여 조사하였다. 유의수준은 p<0.05를 유의한 것으로 판정하였다. 

결     과

비점막 자극 후 폐기능, 하부기도증상 및 기관지 과민성의 변화
   기관지유발반응검사에서 알레르기비염 환자 29명 중 8명이 기관지 과민성을 나타냈다. 비유발반응검사 전·후에 실시한 폐증상의 변화는 기관지 과민성이 있는 군에서 1명에서만 비자극 후 경한 호흡단축을 호소하여 유의한 변화는 없었으며, 기관지 과민성이 없는 군 역시 유의한 변화는 없었다.
   비유발반응검사 전·후에 실시한 폐기능은 FVC의 경우 기관지과민성이 있는 군은 4.5±1.0 L, 4.4±1.0 L, 기관지과민성이 없는 군은 5.2±1.2 L, 5.1±1.1 L로 측정되었으며(Fig. 1), FEV1는 각각 3.7±0.6 L, 3.6±0.7 L, 4.4±1.0 L, 4.3±1.0 L(Fig. 2), FEV1/FVC는 82.1±25.4%, 81.2±24.0%, 84.4±8.6%, 86.1±12.4%(Fig. 3)로 모두 유의한 변화가 없었다. 기관지 과민성의 변화는 기관지 과민성이 없는 군에서 1명에서만 PC20(provocation concentration causing a change in FEV1 of 20%)의 변화가 있었으나 유의한 기관지 과민성이 나타나지는 않았다(Fig. 4). 

기관지 자극 후 비증상과 비강 용적의 변화 
   총 알레르기비염 환자 44명 중 10명, 비알레르기 환자 36명중 1명이 기관지유발반응검사에서 기관지 과민성을 나타내었다. 기관지유발반응 검사 전·후에 실시한 비증상의 VAS는 알레르기비염 환자군과 비알레르기 환자군 모두 유의한 증상의 변화를 나타내지 않았다(Fig. 5). 알레르기비염 환자를 기관지 과민성이 있는 군과 없는 군으로 나누어 분석하였지만 역시 기관지유발반응에서 비증상의 유의한 변화는 관찰되지 않았다(Fig. 6). 음향비강통기도검사 역시 기관지유발반응검사 시행 시 알레르기비염 환자군 3.2±12.0%, 비알레르기비염 환자군 3.5±11.2%로 비강용적의 유의한 변화를 나타내지는 못하였으며(Fig. 7), 기관지 과민성이 있는 군 3.3±13.2%, 기관지과민성 없는 군 3.4±12.5%로 역시 유의한 변화는 관찰되지 않았다(Fig. 8).

알레르기비염 환자에서 기관지 과민성의 발생 빈도와 관련인자
   알레르기비염 환자 73명 중 19명(26%)에서, 비알레르기비염 환자 36명 중 1명(3%)에서 기관지 과민성이 나타나 알레르기비염 환자에서 기관지 과민성의 발생빈도가 유의하게 높게 나타났다(Fig. 9). 
   알레르기비염의 이환기간이 긴 환자들과 지속성 중등도-중증 환자군에서 기관지 과민성의 발생빈도가 높게 나타났으나(Table 1 and 2), 연령, 호산구분율, 총 IgE 등급, 중복감작항원 수와는 유의한 상관관계를 나타내지 않았다(Table 3). 

고     찰

   상부기도와 하부기도의 연관성은 오래 전부터 생각되어 온 개념이다. 역학적으로 알레르기비염의 증상이 천식과 동반 또는 선행하거나 알레르기비염 증상으로 인하여 천식이 악화 사실은 상·하부 기도의 연관성을 간접적으로 대변하고 있다.⁷⁾⁸⁾⁹⁾ 알레르기비염 환자의 40%에서 천식이 동반되며, 천식환자의 30~80%에서 알레르기비염이 동반된다는 보고가 있다.¹⁾ 조직학적으로는 상부기도와 하부기도는 동일한 호흡상피로 덮여있다. 
   또한 알레르기비염의 치료는 천식의 치료에도 큰 영향을 미친다. 계절성 알레르기비염과 천식을 동반한 환자에서 국소 비염 치료는 천식의 증상 호전을 동반하였으며,¹⁰⁾ 스테로이드 비강 분무제는 천식의 증상을 의미있게 줄이는 것으로 알려져 있다. 이러한 사실들을 바탕으로 상·하부 기도는 중요한 관련이 있는 것으로 생각되지만 아직 그 직접적인 인과관계의 여부는 논란이 있다.¹¹⁾
   알레르기비염은 IgE를 매개로 한 비점막의 염증반응으로 임상증상 발현에 관여하는 활성화 기전으로는 조기 알레르기반응과 후기 알레르기반응이 있다. 이 중 조기 알레르기반응은 알레르기 항원에 노출된 직후에 나타나는 반응으로 비만세포, 호산구가 활성화된 직후 분비되는 IgE, histamine, leukotriene 등과 같은 여러 매개물질에 의해 발생한다.¹²⁾ 15분에서 30분 사이에 그 반응이 최고조에 도달하며, 심한 소양감과 함께 팽진, 발적 반응이 유발된다. 조기 알레르기반응은 알레르기비염 뿐 아니라 알레르기천식, 과민증의 병태생리에도 중요한 기전으로 알려져 있다.
   천식은 하부기도의 대표적인 알레르기질환으로 천명음과 기침, 호흡단축, 흉부압박감의 증상을 동반하며, 알레르기비염과 마찬가지로 IgE 매개성 질환이다. 천식발생의 위험인자로는 알레르기비염, 아토피 피부염, 기관지 과민성 등이 있으며, 이 중 기관지 과민성이 가장 중요한 위험인자로 알려져 있다.²⁾ 
   지금까지 많은 연구에서 면역학적 자극과 상·하부 기도의 반응을 통하여 상호 연관성을 알아보고자 하였다. 비강을 통한 비특이적 또는 특이적 자극을 시행 후 하부기도 기능의 변화를 알아본 여러 연구에서 유의한 하부기도의 수축 및 폐기능의 변화는 보이지 않았다.¹³⁾ 본 연구에서도 알레르기비염 환자에서 원인 항원으로 비점막을 자극 전·후로 실시한 폐기능, 하부기도 증상 및 기관지 과민성은 유의한 차이를 보이지 않았다.
상부기도의 하부기도로의 영향은 비-기관지 반사, 매개물 또는 화학주성 인자의 흡수, 염증성 물질의 하부기도로 배출, 비폐색으로 인한 비특이적 자극 및 항원의 구호흡의 증가, β 아드레날린 반응의 감소 등으로 설명되어진다.¹⁴⁾ 조기반응의 하부기도의 반응은 신경학적 반사에 의하거나 국소 분비 매개물질의 전신순환에 의하여 발생 가능하리라 생각되어진다. 실리카, 찬공기 및 기계적 자극에서 비-기관지 반사의 유발 사실을 미루어 볼 때 항원에 대한 비-기관지 반사의 반응 저하를 원인으로 생각해 볼 수 있다. 
   하부기도의 상부기도로 영향 역시 상·하부기도의 신경학적 연결, 염증 매개물질의 전신 순환 등을 통해서 이루어 질것이라 생각된다. 본 연구에서는 methacholine을 이용하여 하부기도를 이루고 있는 평활근의 수축을 통하여 신경학적 연결을 통한 상부기도로의 영향을 유추할 수 있으나, 염증 매개물질의 분비는 설명이 어려울 듯 생각된다. 향후 연구는 천식 환자에서 원인 항원을 이용한 하부기도 자극을 제안 할 수 있으나 큰 의학적 위험성을 염두해 두어야 할 것이다. 
   알레르기자극에 의한 반응은 초기에는 국소적으로 발생한다. 하지만 점차 전 기도로 전달되어 호산구, T세포 등의 기도로의 침윤을 일으킨다. 알레르기질환 환자에서 자극 후 혈중 호산구 및 인터루킨-5의 농도는 정상인보다 증가한다.¹⁵⁾ 비강 자극 후 기도 점막의 vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1), E-selectin의 상향조절로 인하여 혈중 호산구의 비강 점막 또는 기관지 점막으로 침윤이 증가된다.¹⁶⁾ 또한 평활근 내의 비만세포의 침윤 및 탈과립현상은 기관지 과민성 증가에 큰 영향을 미친다.¹⁷⁾ 본 연구에서 기관지 과민성의 유병률은 알레르기비염 환자군에서 26%, 비알레르기비염 환자군에서 3%로 알레르기 환자군에서 유의하게 높은 발병률을 보였다. 
   알레르기비염과 천식은 아토피증후군의 발현 현상이다.¹⁸⁾ 많은 수의 환자에서 알레르기비염과 천식이 동반되지만 일부에서는 천식만, 또 일부에서는 알레르기비염만 나타나는 이유는 유전적인 요소와 환경적인 요소, 국소적, 전신적인 염증과정이 관여할 것으로 생각된다.¹⁸⁾ 천식이 없는 알레르기비염 환자에서 하부기도에 호산구 염증반응이 나타나며, 알레르기비염이 없는 천식환자의 상부기도에 역시 호산구 염증반응이 관찰되는 사실로 미루어 보아 호산구 염증반응이 알레르기비염과 천식에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 이러한 사실로 미루어 보아 아직 밝혀지지 않은 면역학적, 신경학적 기전으로 상·하부기도는 직·간접적으로 영향을 주는 것으로 생각된다.¹⁹⁾²⁰⁾ 

결     론

   본 연구에서 알레르기비염 환자의 비강 또는 기관지에서 유발된 알레르기 조기 반응이 기관지 또는 비강에 미치는 효과를 찾을 수 없었다. 따라서 상하부 기도의 상호연관성에 관여하는 인자로 생각되는 원인 인자 중 하나인 알레르기 조기 반응이 상하부 기도의 상호 연관성에 미치는 효과는 미미할 것으로 생각된다. 
   그러나 본 연구에서는 알레르기비염 환자에서 비알레르기비염 환자에 비해 기관지 과민성의 발생빈도가 높은 것을 확인할 수 있었으며, 이환기간이 긴 지속성 중등도-중증 환자군이 알레르기비염 환자에서 기관지 과민성의 발생을 예측할 수 있는 관련인자로 생각되었다.

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