교신저자：박종률, 609-728 부산광역시 금정구 남산동 374-75  왈레스기념 침례병원 이비인후과
교신저자：전화：(051) 580-1344 · 전송：(051) 514-2864 · E-mail：curesaint@hanmail.net

서     론

   돌발성 난청은 이비인후과 영역의 응급질환 중 하나로서 다양한 치료방법이 있으며 스테로이드제, 혈액순환 개선제, 혈관확장제, 항바이러스제, 이뇨제, 저염식, 고압산소요법, 성상신경절 차단술 등이 보고되고 있다.¹⁾ 특히 고용량의 스테로이드 투여는 돌발성 난청의 기본치료로 널리 사용되고 있지만, 당뇨환자의 경우에는 혈당조절을 악화시킬 수 있다. 
   이환기간이 오래된 당뇨환자에서 나타나는 미세혈관손상은 돌발성 난청의 위험인자로 추정되고,²⁾ 당뇨환자의 측두골 조직연구에서도 혈관조에 미세혈관손상이 확인되었다.³⁾ 당뇨환자에서 발생한 돌발성 난청에 스테로이드 사용시 대조군에 비해 유의한 청력호전이 없었다고 보고된 바 있다.⁴⁾
   따라서 스테로이드로 인한 합병증을 줄이고 치료효과를 높이기 위하여, 스테로이드가 정원창을 통해 외림프로 직접 흡수되는 고실내 스테로이드 주입술(ITSI)이 유리할 것으로 추정된다. 이에 저자들은 당뇨를 가진 돌발성 난청 환자에서 스테로이드 전신요법과 ITSI이 각각 청력호전에 미치는 효과를 비교분석하였다.

대상 및 방법

대상 환자
   2001년 1월부터 2005년 3월까지 원인 불명의 돌발성 난청으로 스테로이드 전신요법 치료를 받은 환자들 중 내원 시 당뇨를 가진 환자(IV군) 19명을 대상으로 후향적인 방법으로 의무기록을 조사하였으며, 2005년 4월부터 2006년 12월까지 동일한 진단명으로 ITSI를 받은 환자(IT군) 19명을 대상으로 전향적으로 연구하였다. 모든 환자들은 돌발성 난청의 각각의 치료법의 과거력이 없었으며, 치료 전 환자들에게 장단점 및 부작용 등에 대한 충분한 설명을 하고 치료방법에 동의한 환자들에 한하여 시술을 시행하였다. 

치료 방법
   양 군의 모든 환자는 7일간 입원하여 고단백 저염 당뇨식, 고압산소요법, 혈량 증량제 rheo-macrodex(Dextran^®, 일성), 혈류 개선제 trimetazidine(Vastinan^®, 20 mg/T, 베링거 링겔하임), Gingkoflavon glycoside(Tanamin^®, 80 mg/ T, 유유)를 병행하였으며, 혈당치를 1일 5회 이상 측정하여 insulin 피하요법으로 혈당을 조절하였다. IV군에서는 prednisolone sodium succinate(Soludacortin^®, 250 mg/V, 한올)으로 100 mg/d 4일, 80 mg/d 2일, 55 mg/d 1일간 사용한후 퇴원하여 prednisolone(Solondo^®, 5 mg/T, 유한) 경구요법으로 일주일간 서서히 감량하였다. Soludacortin 100 mg에는 prednisolone 75.04 mg이 포함되어 있으며, 보다 고용량을 사용한 일부 보고도 있으나,⁵⁾ 고혈당 악화를 고려하여 일반적인 전신투여량인 1 mg/kg에 근접하게 사용하였다.⁶⁾ IT군에서의 고실내 스테로이드 주입은 주 2회, 2주간 시행하였다. 환자로 하여금 45도 가량 의자에 뒤로 기대어 고개를 반대쪽으로 돌리게 하고 시술 중 침을 삼키거나 움직이지 않도록 교육하였다. 국소마취용 25-Gauge 척추용 주사침을 1 cc 주사기에 연결하여 현미경하에서 고막의 전상부에 별도의 환기구나 고막절개를 시행하지 않고 주사바늘을 2∼3회에 걸쳐 반복하여 삽입하는 방식으로 중이강 내의 공기를 빼면서 dexamethasone(Oradexon^®, 5 mg/ml, 유한)을 0.5 cc 가량 주입하였다. 이후 주입된 약물이 정원창에 최대한 오래 머물 수 있도록 병변측 귀를 위로 하여 45도 가량 기울인 채로 약 40분간 유지시켰다. 

청력검사 및 평가방법
   청력의 호전여부를 확인하기 위해 입원 중 주 2회 순음청력검사를 시행하였으며 치료 후 1개월째 청력검사를 시행하여 0.5, 1, 2, 3 kHz에서 4분법으로 구한 평균 역치가 치료 전보다 10 dB 이상, 어음명료도가 15% 이상 증진되었을 때 호전된 것으로 간주하였다. 본 연구에서는 일반적으로 흔히 사용되는 Siegel's criteria를 사용하지 않았는데 이는 당뇨환자에서는 청력호전의 예후가 일반인에 비해 좋지 않으므로 보다 정밀한 기준이 필요하였고, ITSI에 관한 많은 보고들이 이와 같은 기준을 제시하였기 때문이다.⁷⁾ 각 군에서 성별, 연령, 초기 순음청력, 청력도의 형태, 발생일로부터 초기 치료까지의 기간, 현훈의 동반유무, 치료 전 공복혈당(FBS) 및 HbA1c, 당뇨의 이환기간 등을 조사하였다(Table 1). 

통계학적 분석
   모든 통계처리는 SPSS V 12.0(SPSS Inc., Chicago, IL)을 사용하였다. 각 군 내 청력개선정도는 Wilcoxon signed rank test를 이용하여 비교하였다. 양군의 연령, 초기 순음청력, 발병일로부터 초기 치료까지의 기간, 현훈의 동반유무, 초기 치료 시 공복혈당 및 HbA1c, 당뇨의 이환기간, 청력개선 정도의 비교에는 Mann-Whitney U test를 사용하였고, 양군의 성별분포, 현훈 유무와 회복률의 비교에는 chi-square test 및 Fisher;s exact test를 사용하였으며, 유의수준은 모두 p-value 0.05 이하로 하였다.

결     과

   총 대상 환자수는 38명이었으며 IV군과 IT군 모두 각각 19명이었다. 치료도중 매일 5회 이상 공복혈당을 체크하고 혈당치가 높은 경우에는 인슐린 피하요법으로 관리하였음에도 불구하고 IV군 중 2명은 혈당조절에 실패하여 내과로 전과하였으며 이들은 분석에서 제외하였다. IV군은 남자 8명, 여자 9명으로 평균 나이는 57.5세(45~67세)였으며, IT군은 남자 13명, 여자 6명으로 평균 나이는 58.6세(38~79세)였다. IV군에서는 발병 후 초기 치료를 시작할 때까지의 기간은 평균 3.4일이었고 초기 순음청력은 평균 81.9 dB이었으며 IT군에서는 각각 평균 5.6일, 78.9 dB이었다. 양 군에서의 성별, 연령, 발병 후 초기 치료까지의 기간 및 초기 순음청력, 현훈의 유무, 당뇨의 이환기간, 치료 전 FBS, HbA1c 치는 통계학적으로 유의한 차이가 없었다(Table 2). 

치료방법에 따른 청력개선 효과분석
   치료 후 한달째 실시한 순음청력검사에서 평균 역치는 IV군에서 64.3 dB, IT군에서 53.8 dB로 나타났으며, 두 군 모두 각각 평균 17.6 dB(p=0.023)과 25.1 dB(p=0.000) 의 유의한 청력개선이 있었으나, 이러한 호전이 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 나지는 않았다(Fig. 1)(p=0.379). 
   양 군의 청력회복률을 비교해보면 IV 군은 58.8%, IT군은 84.2%로 역시 IT군에서 회복률이 높게 나타났으나 이 또한 통계적으로 유의하지는 않았다(p=0.139)(Fig. 2).

당뇨의 이환기간에 따른 청력개선 효과분석
   평균 당뇨의 이환기간은 IV군에서 6.9년, IT군에서 10.2년이었으며 이환기간이 10년 미만인 경우 청력의 회복률은 IV군은 66.7%, IT군은 90%로 나타났고, 10년 이상인 경우 IV군은 40%, IT군은 77.8%였다. 전반적으로 당뇨의 이환기간이 10년 이상인 경우는 10년 미만인 경우에 비해 회복률이 저조한 경향을 보였다. 하지만 각 군 내에서 이환기간에 따른 청력회복율의 통계학적인 유의한 차이는 없었다(p>0.05). 또한 치료방법에 상관없이 양군 모두를 대상으로 당뇨의 이환기간이 10년 미만인 경우 청력의 회복률은 77.3%, 10년 이상인 경우는 64.2%로 나타났으며 역시 통계적인 유의성은 관찰되지 않았다(p=0.425)(Fig. 2). IT군에서는 혈당조절에 실패한 환자는 없었으며 고실내 약물 주입 후 일시적인 어지러움을 호소하는 경우가 간혹 관찰되었으나 고막천공이나 중이염 등의 합병증은 나타나지 않았다.

고     찰

   돌발성 난청은 여러가지 원인에 의해 복합적으로 발생한다고 알려져 있으며, 그 중 바이러스 감염설, 순환 장애설 등이 대표적이다. 치료로는 스테로이드제를 포함한 다양한 방법이 소개되고 있으며 대개 항염증 작용 및 혈류개선을 목적으로 하고 있다.¹⁾
   스테로이드의 작용기전은 아직도 명확하지 않지만, 일반적으로 항염증 작용, 면역억제 작용, 전해질 균형에 관여하는 것으로 알려져 있다. 체내 흡수된 스테로이드는 glucocorticoid 수용체와 결합하여 염증반응 유발과 면역세포 생성에 관여하는 전사인자(transcription factor)인 NF-κβ (nuclear factor-kappa beta)의 활성을 억제시키고,⁸⁾ 또한 mineralocorticoid 수용체와 결합하여 와우관 내 혈관조, 나선인대 등에 존재하는 Na⁺, K⁺-ATPase를 활성화시켜 내림프액의 항상성을 조절한다.⁹⁾ 그 외에도 기니픽을 이용한 실험실 연구에서 고실 내 스테로이드 투여 후 와우 내 혈액 순환이 증가하였다는 보고가 있으며,¹⁰⁾ 이러한 작용들이 돌발성 난청 환자의 손상된 와우 기능 회복에 도움을 줄 수 있을 것으로 추정된다.
   스테로이드의 와우내 농도를 높이는 방법은 경구 또는 정맥을 통한 전신 투여와 고실내로 스테로이드를 주입하여 정원창을 통해 직접 농도를 높이는 방법이 있다. 일반적으로 경구나 정맥을 통한 전신 투여가 주로 사용되고 있으나 당뇨, 고혈압, 위궤양, 결핵환자 혹은 임산부에게는 사용이 제한되며,¹¹⁾ 합병증으로 소화성 궤양, 녹내장, 골다공증 등의 부작용이 보고되고 있다.⁶⁾ 
   Fetterman 등은 돌발성 난청 환자의 주요 동반 질환으로 고혈압(17.2%)과 당뇨(5.7%)를 보고하였고,¹²⁾ 이 중 당뇨는 국내에서 전 국민의 약 6% 이상에서 발견되는 질환으로서 계속 증가추세에 있으며, 많은 역학연구들에서 당뇨병과 혈관질환의 연관성이 보고되어 있다. 특히 당뇨환자에서 말초혈관질환은 일반인에 비해 4배 정도 높으며, 당뇨병 이환기간 및 나이가 들수록 증가하는데 이는 만성적인 세포내 고혈당으로 인한 내피세포 손상과 기능 이상, 혈관내경의 점진적 협착과 폐쇄, 해당조직의 혈류감소에 기인하는 것을 알려져 있다.¹³⁾
   Jorgensen 등은 32명의 당뇨환자의 측두골을 해부하여 관찰한 보고에서 혈관조의 미세혈관벽이 정상인보다 10~20배 가량 비후되어 있었고, 환자의 연령과는 관계없이 당뇨의 이환기간에 비례하였으며 이를 당뇨성 혈관병증에 의한 내이손상으로 설명하였다.³⁾ Costa 등도 실험적으로 고혈당을 유발시킨 쥐에서 와우내 혈관 내피세포의 부종과 기저막 비후 소견을 관찰하였으며 특히 혈관조 부위에서 뚜렷한 변화를 보인다고 하였고, 당뇨 환자의 측두골에서도 동일한 소견을 관찰하였다.¹⁴⁾ 결국 모세혈관벽 비후로 인한 와우내 혈류감소와 와우신경의 이차적인 변성은 난청을 악화시킨다. 또한 당뇨초기의 모세혈관 고혈압이 미세혈관 손상을 유발하는데, 코르티기관은 상대적으로 무혈관 조직에 가까우므로 와우내 모세혈관변화는 심한 저산소 상태와 궁극적인 세포손상을 일으킨다.¹⁵⁾ 따라서 당뇨환자에서는 특히 이환기간이 길수록 미세혈관손상과 미세혈액순환장애로 인해 전신투여된 스테로이드가 와우내로 효과적으로 도달할 수 없어 외림프내의 농도는 정상인에 비해 더욱 낮을 것으로 생각되며 오히려 고혈당을 유발하여 여러가지 합병증의 발생 가능성이 높아진다. 그에 비해 ITSI는 외림프 내의 스테로이드 농도가 투여량에 비해 높고, 전신 투여에 의해 발생할 수 있는 부작용을 피할 수 있으며 외래에서 쉽게 시행할 수 있다는 장점이 있다. 
   Kakehata 등은 당뇨를 가진 돌발성 난청 환자 10명에서 일차치료로 ITSI을 시행하여 모두 호전된 반면, 전신 투여군에서는 청력호전률이 낮을 뿐만 아니라 일부에서 고혈당이 악화되었다.¹¹⁾
   ITSI에 관한 동물실험을 살펴보면 고실내 투여 때의 외림프내 스테로이드 농도가 경구투여나 정맥투여 때보다 통계적으로 유의하게 높으며 투여 한 시간 후 외림프내 농도가 가장 높고 이후 서서히 감소한다고 보고하였다.^16,17) 또한 고실내로 주입된 스테로이드는 주로 와우내 나선인대, 기저막, 코르티 기관, 나선신경절에 주로 분포되는 것이 확인되었다.¹⁸⁾
   임상적으로 전신 스테로이드 투여 후 호전되지 않았던 돌발성 난청 환자를 대상으로 추가 치료를 하지 않은 군과 비교하여 ITSI의 효과를 분석한 문헌은 많지 않다. Xenellis와 Ho 등은 각각 methylprednisolone 정맥요법과 경구요법에 반응이 없었던 돌발성 난청 환자에서 ITSI을 시행하여 대조군에 비해 우수한 청력호전을 보고하였고,^6,19) 국내에서는 Choung 등이 경구 스테로이드 치료에 반응이 없었던 66명 중 33명의 환자에서 dexamethasone을 이용한 ITSI을 시행하여 추가치료를 시행하지 않았던 대조군의 6.1%에 비해 39.4%의 의미 있는 호전률을 보고하였다.⁷⁾
   구제요법 이외에도 ITSI을 일차 치료로 사용하는 방법과 전신 스테로이드와의 동시요법도 시도되었다. Parnes 등과 Chandrasekhar 등은 일차 치료로 ITSI를 시행하여 각각 13명 중 7명(53.8%), 11귀 중 8귀(72.7%)에서 청력호전을 보고하였다.^16,17) 그러나 상기 연구들은 모두 환자수가 적고 대조군이 없다는 단점이 있다. 국내에서도 Park 등이 총 32명의 환자에서 일차 치료로 ITSI를 시행하여 경구 스테로이드 치료군과 비슷한 청력호전률을 보고한 바 있다.²⁰⁾
   ITSI 시 사용되는 스테로이드의 용량은 0.2~0.7 cc로 국내외 논문들에서 다양하게 보고되고 있으며,²¹⁾ 본 연구에서도 흔히 사용되는 용량인 0.5 cc를 주입하였다.¹¹⁾
   그런데 ITSI에서 몇 가지 유의할 점이 있다. 첫째, 시술 중 침을 삼키거나 말을 할 경우 주입된 약물이 이관을 통해 소실되어 정원창을 통해 충분히 흡수되지 못할 수도 있다. 따라서 충분한 시간 동안 중이강 내에 약물을 유지하기 위해 시술 전 환자교육이 중요하다. 둘째, 정원창 소와에 위막이 덮여 있을 경우 스테로이드의 흡수를 방해하여 와우내 농도를 효과적으로 높이는데 장애가 될 수도 있다는 점을 항상 염두해 두어야 한다. 시술 전 정원창 소와의 위막 유무를 확인하기 위해서는 시험적 고실개방술이나 후방고실절개술이 필요하지만 술후 고막천공의 가능성이 있고 환자에게 심리적인 부담을 줄 수 있다. 또한 돌발성 난청은 자연회복의 가능성이 있으며 일부는 지연성 회복을 보이는 경향도 있어²²⁾ 이미 발표된 각 연구에서의 ITSI 후 청력회복률은 실제 순수한 치료성적보다 높게 평가되었을 가능성도 고려되어야 한다. 그 외에도 외측 반규관의 온도효과에 의한 일시적인 어지러움과 주사침 삽입으로 인한 고막천공, 감염으로 인한 중이염의 발생에 대해서도 주의해야 할 것이다.
   저자들은 당뇨환자의 돌발성 난청에 대한 일차치료로서 ITSI의 임상적 유용성을 연구하였으나 비교적 환자수가 적고 치료 한 달째 PTA 결과에 근거하여 호전여부를 결정하였기에 장기 추적결과에 대한 아쉬움이 있다. 본 연구에서 많은 환자를 대상으로 장기간 관찰 후 청력변화를 분석하고자 하였으나 당뇨를 앓고 있는 돌발성 난청 환자수가 적었고 입원치료 후 2개월 이상 지나면서 일부 환자들은 외래에서 추적관찰이 이루어지지 않았기 때문에 1개월째 PTA 결과만 분석에 포함하였다. 보다 정확한 분석을 위해서는 추후 더 많은 증례와 더불어 다기관에서의 공동연구를 통해 충분한 경과관찰 후 결과보고가 필요할 것으로 사료된다. 또한 약물의 주입빈도와 총 주입횟수 및 치료기간에 관한 연구가 이루어져야 할 것이다.

결     론

   ITSI은 전신요법에 비해 소량으로도 외림프내의 스테로이드 농도를 높일 수 있고 전신적 부작용이 적은 장점이 있다. 하지만 아직까지 국내에서는 당뇨환자의 돌발성 난청에서 일차치료로서 ITSI의 효과에 대한 보고가 없었다. 본 연구에서 당뇨 환자를 대상으로 한 돌발성 난청에서 ITSI는 스테로이드 전신요법에 비해 우수한 청력 호전을 보였으며 스테로이드로 인한 전신 부작용이나 합병증이 나타난 환자는 없었다. 따라서 당뇨환자의 돌발성 난청에 대한 치료로서 ITSI는 전신요법의 효과적인 대안으로 고려될 수 있으며 비록 통계적 유의성은 없었으나 이환기간이 오래된 당뇨환자에서 더욱 효과적일 것으로 기대된다.

1. Habercamp TJ, Tanyeri HM. Management of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. AM J Otol 1999;20(5):587-95.

2. Shikowitz MJ. Sudden sensorineural hearing loss. Med Clin North Am 1991;75(6):1239-50.

3. Jorgensen MB. The inner ear in diabetes mellitus. Arch Otolaryngol 1961;74:373-81.

4. Weng SF, Chen YS, Liu TC, Hsu CJ, Tseng FY. Prognostic factors of sudden sensorineural hearing loss in diabetic patients. Diabetes Care 2004;27(10):2560-1.

5. Niedermeyer HP, Zahneisen G, Luppa P, Busch R, Arnold W. Cortisol levels in the human perilymph after intravenous administration of prednisolone. Audiol Neurotol 2003;8(6):316-21.

6. Xenellis J, Papadimitriou N, Nikolopoulos T, Maragoudakis P, Segas J, Tzagaroulakis A, et al. Intratympanic steroid treatment in idiopathic sudden sensorineural hearing loss: A control study. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;134(6):940-5.

7. Choung YH, Park K, Shin YR, Cho MJ. Intratympanic dexamethasone injection for refractory sudden sensorineural hearing loss. Laryngoscope 2006;116(5):747-52.

8. Trune DR, Kempton JB, Harrison AR, Wobig JL. Glucocorticoid impact on cochlear function and systemic side effects in autoimmune C3.MRL-Fas^lpr and normal C3H/HeJ mice. Hear Res 2007;226(1-2):209-17.

9. Trune DR, Kempton JB, Gross ND. Mineralocorticoid receptor mediates glucocorticoid treatment effects in the autoimmune mouse ear. Hear Res 2006;212(1-2):22-32.

10. Shirwany NA, Seidman MD, Tang W. Effect of transtympanic injection of steroids on cochlear blood flow, auditory sensitivity, and histology in the guinea pig. Am J Otol 1998;19(2):230-5.

11. Kakehaka S, Sasaki A, Oji K, Futai K, Ota S, Makinae K, et al. Comparison of intratympanic and intravenous dexamethasone treatment on sudden sensorineural hearing loss with diabetes. Otol Neurotol 2006;27(5):604-8. 

12. Fetterman BL, Saunders JE, Luxford WM. Prognosis and treatment of sudden sensorineural hearing loss. Am J Otol 1996;17(4):529-36.

13. Korean Diabetes Association. Pathogenesis of microvascular complication, Peripheral vascular disease in diabetes. In; Kim EJ, Min HG, Choi YG, Lee TH, Heo GB, Shin SH, et al., editors. Diabetes mellitus. 3^rd ed. Seoul: Korea medical publisher;2005. p.400-14, 506-17.

14. Costa OA. Inner ear pathology in experimental diabetes. Laryngoscope 1967;77(1):68-75.

15. Rust KR, Prazma J, Triana RJ, Michaelis OE, Pillsbury HC. Inner ear damage secondary to diabetes mellitus. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992;118(4):397-400.

16. Parnes LS, Sun AH, Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids: Animal study followed by clinical application. Laryngoscope 1999;109(7 pt 2):1-17.

17. Chandrasehkar SS. Intratympanic dexamthasone for sudden sensorineural hearing loss: Clinical and laboratory evaluation. Otol Neurotol 2001;22(1):18-23.

18. Hargunani CA, Kempton JB, DeGagne JM, Trune DR. Intratympanic injection of dexamethasone: Time course of inner ear distribution and conversion to its active form. Otol Neurotol 2006;27:564-9.

19. Ho HG, Lin HC, Shu MT, Yang CC, Tsai HT. Effectiveness of intratympanic dexamethasone injection in sudden-deafness patients as salvage treatment. Laryngoscope 2004;114(7):1184-9.

20. Park YS, Jeon EJ, Yeo SW, Park SN, Park JW, Kim KB. The effect of intratympanic steroid injection for sudden sensorineural hearing loss. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2002;45(12):1136-40.

21. Alles MJ, der Gaag MA, Stokroos RJ. Intratympanic steroid therapy for inner ear disease, a review of the literature. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006;263(9):791-7.

22. Lee DH, Jun BC, Lee JH, Son DH, Yeo SW. Clinical analysis of delayed improvement in sudden sensorineural hearing loss. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2006;49(7):695-8.