서     론 

   인공와우이식(cochlear implant, CI)은 현재까지 개발된 신경이식물 중 임상적으로 가장 많이 시술되고 있을 뿐 아니라, 가장 효과적으로 사용되고 있는 이식물이다.¹⁾ CI는 소리자극의 정상적인 전달경로인 내이유모세포를 거치지 않고, 나선신경절세포(spiral ganglion neurons, SGNs)를 직접 전기적으로 자극하여 음을 감지하게 한다. 인공와우 사용자에서, 수술 후 효과적인 언어 이해력 습득은 남아있는 SGNs의 수와 와우 내 분포가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.^2,3) 이에 저자는 유모세포로부터의 자극소실 후 일어나는 SGNs의 생존 및 괴사에 대하여 분자생물학적 기초연구 측면에서 간단히 소개하고, 이의 임상적 응용에 대해 생각해보고자 한다. 

Apoptosis

   SGNs의 변성 혹은 퇴화(degeneration)는 소위 계획적인 세포소멸(programmed cell death, PCD, apoptosis)의 과정을 거쳐 일어난다.^4,5) Apoptosis의 핵심 매개자(mediator)는 aspartate-specific cysteine proteases인 caspase(cysteinyl aspartate-specific protease)이며 caspase-9이 기폭제(initiator caspase)로 작용하여 실행자(effector caspase)인 caspase-3에 의해 apoptosis가 실행된다.^4,5,6,7) 세포 내에서 procaspase의 형태로 존재하는 caspase를 활성화시키는 것은 Fas/CD95, TNF-a와 같은 세포표면의 소멸수용체(death receptor)에 의한 외부 경로(extrinsic pathway)와 세포 내 스트레스에 의해 미토콘드리아에서 일어나는 내부 경로(intrinsic pathway, mitochondrial pathway)가 있으며 신경조직의 경우 apoptosis는 대부분 미토콘드리아 경로를 통해 일어난다.⁷⁾ 미토콘드리아막(outer mitochondrial membrane, OMM)에서 분비되는 pro-apoptotic factor 중 핵심적인 역할을 하는 것은 cytochrome c이다.⁴⁾ Cytochrome c는 caspase 결합단백인 Apaf-1(apoptotic protease activating factor-1)과 함께 apoptosome을 형성하여 caspase-9을 활성화시키고 caspase-9에 의해 procaspase-3가 활성화됨으로써 불가역적인 apoptosis가 일어난다.^4,5) 미토콘드리아 유래의 또 다른 pro-apoptotic factor는 Smac/DIABLO이며 이는 IAPs(inhibitors of apoptosis)를 불활성화시킴으로서 간접적으로 apoptosis를 촉진하게 된다.⁸⁾ OMM에 의한 pro-apoptotic factor의 분비를 위해서는 OMM에 투과성이 있어야 하며, 이를 위해 통로(pore)를 형성하게 되는데,⁹⁾ apoptosis 조절인자인 Bcl-2군은 이러한 통로형성을 촉진(pro-apoptotic, Bad, Bax and Bak)하거나 억제(anti-apoptotic, Bcl-2, Bcl-XL and Bcl-w)하는 작용을 가진다(Fig. 1).^4,10) 즉 세포의 apoptosis는 이러한 소멸촉진인자(pro-apoptotic factor)와 억제인자(anti-apoptotic, pro-survival)의 비율에 의해 결정된다. 정상적인 세포에서는 기능적으로 소멸억제인자가 우위를 차지하여 세포소멸을 억제하여 세포의 생존에 작용하지만 외부자극 등에 의해 이러한 균형이 깨어져 소멸촉진인자가 활성화되면 세포의 소멸이 일어난다.^4,11,12) 
   OMM에서의 이러한 두 가지 조절인자의 비율 혹은 균형은 세포질 내에서의 번역후기전(post-translational mechanism)과 핵내에서의 전사조절(transcriptional regulation)에 의해 조절된다. 
   SGNs의 생존과 apoptosis에 중요한 역할을 하는 대표적인 anti-apoptotic transcription factor는 pCREB(cAMP/Ca²⁺-Regulatory Element Binding)¹³⁾이며, proapoptotic factor는 JNK/Jun이 알려져 있다.^14,15,16) 이들 전사조절인자들은 각각 SGNs apoptosis의 초기와 후기에 작용한다.¹⁷⁾
   유모세포 소실 후 SGNs의 apoptosis는 실험동물별로 다양한 기간에 걸쳐 일어나는데 이는 SGNs 생존에 관여하는 인자가 유모세포로부터의 자극뿐 아니라 청신경과 Corti기의 지지세포, schwann세포 등에서도 존재할 수 있음을 의미한다.^17,18,19,20) 흰쥐에서 난청 후 일어나는 와우 내 주요 세포들의 생존은 시기별로 다양하게 나타나며 보다 자세한 SGNs 생존기전을 연구하는 근거가 될 수 있다(Table 1).

Cochlear Implantation and Death of SGNs

난청의 유형과 난청기간
   와우유모세포의 손상을 일으키는 원인은 약물, 소음, 외상, 감염, 그리고 선천성 장애 등이 있다. 이 중 이독성 약물에 의한 난청이 선천성 혹은 세균성 뇌막염에 의한 난청에 비해 SGNs의 생존률이 높다.^21,22) 특히 세균성 미로염의 경우 가장 심한 와우 손상 및 신경변성을 초래하는데 이는 미로염에 의한 와우의 골화로 와우 병변이 광범위하게 진행되고, 유모세포와 SGNs의 연결부인 골나선판(osseous spiral lamina)의 조기침범으로 SGNs 변성이 빠르게 진행되기 때문이다.^21,23)
   와우 유모세포의 소실에 의한 난청시 난청기간이 길거나 발생시기가 어릴수록 남아있는 SGNs의 수는 감소하게 된다. 유모세포 소실 후 SGNs의 괴사는 실험동물과 사람에서 다양한 기간에 걸쳐서 일어난다. Rat은 12개월째에 10% 정도의 SGNs만이 생존하며,²⁴⁾ gunia pig은 15% 정도가 4개월 정도까지 유지된다.²⁵⁾ Chinchilla는 2~4개월에 100%에 가까운 SGN이 소실되고,²⁶⁾ 고양이의 경우 수년에 걸쳐 괴사가 진행된다.²⁷⁾ 사람 측두골의 연구에서 SGNs은 자극 소실 후 수십 년에 걸쳐 아주 서서히 괴사가 일어나는 것으로 알려져 있다.^22,28,29)
   사람의 경우 SGNs의 생존은 유모세포의 심각한 손상 후에도 상당기간 지속된다.²²⁾ 인공와우이식의 적절한 대상으로 필요한 SGNs의 수는 정상의 41~77% 정도로 다양한 것으로 보고되고 있으며,^3,23,30,31) Nadol 등은 69명의 고도난청환자의 측두골 연구에서 남아있는 SGNs의 수는 정상의 47%라고 하였고, 10%만의 SGNs로도 인공와우에 의한 전기자극에 효율적으로 반응한다고 하였다.^22,28,32,33)
   하지만 이러한 연구들은 SGNs 내의 신호전달에 관한 구체적인 연구가 아니라 중추에서의 반응을 평가한 것이며, 인공와우이식 기술이 발달할수록 SGNs의 생존이나 말초에서의 신호전달이 인공와우의 효율성을 제한할 수 있는 요소로 작용할 것은 분명해 보인다.

Insertion Trauma of electrode
   CI의 효과를 결정짓는 중요한 요소가 삽입전극에 의한 와우의 손상 정도이다. 와우 내 기저막과 골나선판 혹은 나선막이 손상을 입으며 대개 와우기저부의 8~15mm에서 일어난다.³⁴⁾ 이러한 전극에 의한 손상은 궁극적으로 SGNs의 생존을 감소시키고 아울러 전기자극에 의한 SGNs 생존 촉진을 방해한다. 또한 수술시 와우 내로 유입된 골분과 와우의 외측벽이나 기저막 손상으로 인한 혈류장애로 발생하는 전극주변의 골화현상도 SGNs의 생존을 저해하는 요인으로 작용한다. 최근의 CI 기술은 전극의 모양과 수술 테크닉에서 이러한 손상을 최소화할 수 있도록 발전했지만,^35,36,37) 특히 소아에서 보다 나은 장기적인 결과를 위해 수술시 와우 손상에 유의하여야 한다.

Proapoptotic Gene Expression：JNK/Jun
   c-Jun N-terminal kinase(JNK)는 c-Jun의 활성에 필수적인 요소로 c-Jun을 인산화시켜 apoptosis에 관여한다.^38,39,40) SGNs apoptosis의 초기에는 prosurvival transcription factor인 pCREB이 감소하여 apoptosis가 일어나지만, 후기에는 proapoptotic factor인 JNK-Jun pathway의 활성으로 apoptosis가 생긴다.¹⁷⁾ JNK의 억제는 Jun에 의한 apoptosis를 막아 SGNs의 생존에 기여하며, 중추의 신경변성질환의 치료에 도움을 줄 수 있다.^14,41,42) JNK의 3가지 형태 중 JNK 3가 신경세포의 apoptosis에 관계가 있으며,⁴³⁾ JNK 3가 결여된 mouse에서 난청유발 후 SGNs 의 수가 증가된 것을 관찰할 수 있다(Lee and Green, unpublished observation). JNK를 억제하는 물질로 SP600 125, I-JIP(CEP 11004) 등이 알려져 있고 이에 대한 실험 및 임상적 응용이 시도되고 있다.^44,45)

Cochlear Implantation and Survival of SGNs

Neurotrophins(NTFs)
   SGNs는 양극성 뉴론으로 유모세포와 청신경으로부터의 활성자극에 의해 생존한다.¹⁷⁾ 이 중 주된 자극은 유모세포이며 최소한 두 가지 생존촉진자극을 SGNs에 제공한다. 첫째는 유모세포에서 분비되는 신경촉진인자(neurotrophins, NTFs)에 의한 것이고, 둘째는 SGNs에 대한 일차 흥분신호자로서 SGNs의 탈분극을 일으키는 것이다. NTFs는 세포막에서 두 가지 수용체를 통하여 신경계 세포의 생존, 증식 등을 조절한다.⁴⁶⁾ 세 종류의 receptor tyrosine kinase 로 이루어진 Trk(tropomyosine-related kinase) recep-tor는 신경계에서 시냅스의 강도와 유연성을 조절한다. Trk receptor와 상호작용하는 p75^NTR(pan-neurotrophin receptor)는 세포 내에서 Trk receptor에 의해 활성화된 신호전달체계를 상호보완 혹은 억제하는 작용을 한다.^46,47) 
   전기자극에 의해 세포막의 탈분극을 일으키는 기전에도 NTFs가 관여하며 BDNF(brain-derived neurotrophic factor)와 NT-3가 SGNs에 의해 분비되어 SGNs의 생존을 촉진하게 된다.^48,49) GDNF(glial cell derived neurotrophic factor) 또한 SGNs의 생존에 중요한 역할을 한다.⁵⁰⁾

Chronic Electrical Stimulation
   장기적인 전기자극은 SGNs의 생존을 촉진시킨다.^51,52) CI에 의한 전기자극은 유모세포에 의한 SGNs의 탈분극을 대체할 수 있는 자극으로 작용할 수 있다. 이는 valtage-gated Ca²⁺ channels(VGCCs)를 통한 세포질 내로의 Ca²⁺ 유입에 의해 시작되어 cAMP signaling pathway를 거쳐 일어난다. SGNs에서의 탈분극은 Ca²⁺/CaM(calmodulin)-dependent protein kinase II(CaMKII), Ca²⁺/CaM IV(CaMKIV), cAMP-dependent prortein kinase(PKA)에 의해 조절된다.^53,54,55,56) CI 사용자의 언어발달이 사용기간이 길수록 더 좋아지는 것은 CI의 전기자극이 SGNs 생존과 연관이 되어 나타나는 결과라고 생각할 수 있다.⁵⁴⁾ 

Prosurvival Gene Expression : CREB
   cAMP/Ca²⁺-Regulatory Element Binding(CREB) 단백의 활성화는 세포 내에서 prosurvival signaling에 관계하는 유전자의 발현을 증가시키는 transcription factor이다.^13,57,58) CREB에 의해 BDNF의 발현이 촉진되며, antiapoptotic regulatory 단백인 Bcl-2가 활성화되어 세포의 생존을 촉진한다. CREB은 앞서 설명한 Neurotrophin과 세포막의 전기활성에 의해 각각 PKB와 PKA의 기전을 거쳐 활성화된다(Fig. 4).

결     론

   인공와우이식의 효율적인 결과를 얻기 위해 유모세포 손상 후 점진적으로 일어나는 나선신경절세포의 생존을 촉진할 수 있는 방법의 개발이 필요하다. SGNs의 괴사에 중요한 역할을 하는 JNK-Jun signaling의 억제를 위한 억제인자 혹은 neurotrophic factor 등이 알려져 있으나 아직 임상적으로 활발하게 사용되고 있지는 않다. 이는 이들 억제인자를 와우 내 SGNs에 전달하는 적절한 방법이 아직 확립되지 않고 있기 때문이다. 와우 내의 이러한 물질의 전달은 Osmotic pump를 이용해 고실계로 직접 전달하는 방법과 유전자 치료법을 통한 주입 등의 방법이 있다.⁵⁹⁾ 일부에서 NTFs를 인공와우 전극과 함께 시술하는 시도가 있으나 이 또한 장기적이고 안정적으로 필요한 물질을 전달하는데 한계가 있다. 향후 나노기술 등을 이용하여 와우 내로 NTFs 혹은 apoptosis 억제인자를 주입할 수 있는 기술의 개발이 필요할 것이다. 

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