이비인후과를 방문하는 4~10%의 환자가 인후두 역류의 증상을 호소하고 서구에서는 20%까지 그 유병률이 높게 보고되었으며 후두나 성대 질환이 있는 환자의 50%가 인후두 역류증을 가지고 있다.^1,2,3)
   바쁘고 복잡한 현대인들의 식생활 습관 등의 변화와 자연의 파괴, 산업화와 도시화에 따른 기후 및 대기의 변화가 심해짐에 따라 건강에 대한 염려와 관심이 커지고 있다. 중이염, 부비동염, 그리고 인후두의 점막 병변 뿐 아니라 두경부 암과의 연관성도 대중 매체를 통해 보도될 정도로 현대병으로서의 인식 범위가 넓어지고 있고 암으로 인한 사망률이 증가함에 따라 암 전구 질환이나 조기 암에 대한 관심이 커지면서 최근 이와 관련된 증상을 호소하는 환자의 수가 점점 증가하는 추세이다.
   지금까지 인후두 역류증의 치료는 대부분의 경우 위산의 분비를 억제하는 것에 머물러 있어서 치료 후에도 일부에서는 주증상이 지속되는 경우가 있고, 최근의 약제 개발로 인하여 그 병증에 비교하여 치료 비용이 크다. 따라서 효과적인 진단과 치료법의 정립이 요구되고 있고, 이를 위하여 인후두 역류증의 발생 기전과 병태 생리학적 특성을 밝히려는 연구와 이론의 정립이 절실히 요구된다.
   인후두 역류증의 임상적 한계점과 함께 최근에 이루어진 기초 연구들의 현황을 소개하여 향후 임상적 적용과 추후 이루어져야 할 연구들의 방향을 결정하는데 도움을 주고자 한다. 

Ultra-Structural Aspects of Laryngopharyngeal Reflux(LPR)

   19세기 말에 Chevalier Jackson에 의해 식도 내시경이 개발되고 위식도 역류 질환이 20세기 중반에 소개된 이래 이에 대한 연구가 활발히 이루어졌고 1980년대에 들어와서는 인후두 역류증과의 연관성이 알려졌다.⁴⁾ 
   토끼의 식도 점막을 투과 전자 현미경으로 관찰한 것을 시작으로 한 식도 점막의 형태학적인 변화에 대한 연구가 사람의 식도 점막 관찰로 이어져서 세포 간극(intercellular space)의 확장이 위산 역류에 의한 손상의 표지자가 될 수 있음이 많은 연구를 통해 알려졌고^5,6,7,8,9) 이러한 미세 구조적인 변화가 식도염의 유형이나 역류 증상이 있는 환자의 정상적인 식도 점막에 관계없이 모두 관찰되어 위식도 역류 질환에서 식도 점막의 세포 간극 확장이 위산에 의한 편평 상피의 초기 형태 변화라는 정보도 제공하였다. 
   한편 인후두 역류증과 연관된 후두 점막의 형태 변화에 대한 연구는 식도 점막에서의 연구에 비해 늦게 시작되어 그 결과가 아직 잘 알려져 있지 않다. 강산성(pH 1-2)하의 실험적 환경에서 펩신과 복합 담즙산(conjugated bile acid)이 후두 점막의 염증 반응을 결정한다는 연구 결과가 발표되었으나^10,11) 실제 인후두 역류증 환자의 후두 점막을 관찰한 연구에서는 정상인의 점막과 염증 반응의 차이를 밝히는데 실패하였다.¹²⁾ 돼지의 후두 점막을 이용한 생체 외 연구에서 후두 점막을 pH 2의 강산성하에 20분간 방치한 후 전자 현미경으로 관찰한 결과, 편평 상피 세포들 사이의 세포 간극이 위식도 역류 질환에서의 식도 점막에서와 동일하게 확장됨을 보고하였고¹³⁾ 실제 인후두 역류증 환자의 후두 점막을 투과 전자 현미경으로 관찰한 최근의 연구는 두드러진 미세 구조적 형태 변화로서 편평 상피의 기저층과 기저상층이 분리됨과 세포 표면에 존재하는 손가락 모양의 세포 돌기가 얇아지고 길어지거나 파손되고 desmosome junctions의 수가 감소되며 세포 간극에 무형 물질의 침착과 세포 내에 소포(vacuole)들, 그리고 주변에 염증 세포들의 침윤도 함께 확인되어 이에 대한 광범위한 연구의 가능성을 제시하였다.¹⁴⁾

Molecular Aspects of Laryngopharyngeal Reflux

   위식도 역류 질환과 인후두 역류증은 위산과 펩신에 반복적인 노출로 인한 방어기전의 파괴가 발병 원인으로 생각되고 있으나 그 병태 생리와 분자 수준에서의 기전은 밝혀져 있지 않다. 
   역류에 대한 방어 작용의 실패는 역류된 위 내용물에 의한 노출의 증가가 선행 인자로 생각되고 있다. 역류된 위액의 성분이 그로 인한 합병증의 발생에 매우 중요한데,¹⁵⁾ 위산 단독으로는 정상적인 상태에서 큰 손상을 일으키지는 않으나 펩신이 함께 존재하는 경우에는 점막 손상의 빈도가 증가하게 된다.¹⁶⁾ 식도에서 역류성 위산과 펩신이 세포간 결합 형태를 변화시켜서 상피 세포의 방어 기능을 무력화함은 이미 많은 연구들을 통하여 잘 알려져 있다.^{9,15,17,18,19,20,21,22,23,24)} 펩신은 위의 주세포(chief cell)에서 분비되는 역류성 위 내용물의 주된 성분으로 세포간 유착을 유지하는데 관여하는 세포 내 물질을 용해시키고 세포간 유착을 방해하여 결국 점막의 방어 기능을 상실하게 한다.^25,26) 특히 낮은 pH에서 그 영향이 더 큰 것으로 보고되었고¹⁶⁾ 역류된 위 내용물에 의한 식도 질환에는 경증 또는 미란성 식도염, 궤양, 연축, 그리고 식도 점막 상피의 이형성화 등이 있다.^{4,27,28,29,30)}

E-cadherin-catenin 복합체
   후두 점막에서 세포 간극의 파괴도 인후두 역류의 주된 병리 현상으로서 가능성이 제기되었고 앞서 기술한 바와 같이 최근 연구가 이루어지고 있다. 세포 간극은 단단 결합(tight junction) 분자들과 밀착 결합(adherence junction)으로 알려진 E-cadherin-catenin 복합체로 구성된다. Cadherin은 칼슘 의존성 세포 상호 작용과 부착을 담당하는 세포막의 당단백이다. E-cadherin은 상피 세포의 세포 연합 부위에 존재하는 중요한 세포 부착 분자로, 조직 내 세포들의 유기적인 구조에 중요한 기능을 가지고 있고 특히 세포들 사이의 완전한 부착에 필요한 catenin을 통하여 세포들을 서로 결합시킴으로써 점막의 유지와 방어 기능을 담당한다.³¹⁾ Johnston 등¹³⁾은 인후두 역류증 환자의 후두 조직 중 37%에서 E-cadherin의 발현이 부분적 또는 전체적인 결손을 보였다고 보고하였고 다른 연구에서는 64%에서 부분적 결손이 관찰되었으나 전체적인 결손을 보이지는 않았다.³²⁾ 두 연구 모두에서 정상에 비해 인후두 역류증 환자에서 E-cadherin의 발현이 감소되어 후두 점막의 방어 기능이 저하된다고 주장하였다. 반면 β-catenin은 정상 후두 점막과 인후두 역류증 환자의 점막에서 모두 발현되어 역류가 후두 점막의 β-catenin에는 영향을 주지 않을 것으로 생각하였다. 

Carbonic anhydrase isoenzyme III(CAIII)
   위산 역류에 의한 점막의 방어 작용에 중요한 기능을 담당하는 방어 인자 중 다른 하나는 Carbonic anhydrase이다. 식도의 편평 상피 세포 내에 존재하며, 중탄산염(bicarbonate)의 분비에 기여하는 이산화탄소의 분해 효소로서 pH와 체액의 균형을 유지하는데 중요한 역할을 한다.^33,34,35,36) 식도 내 이 효소의 존재는 생리적으로 중요한데 위식도 역류에 의한 pH를 높여서 중성화시킴으로써 방어 기능을 담당한다.^37,38) 실제로 염증성 식도 질환이 있는 환자의 식도 상피 내에서 Carbonic anhydrase isoenzyme III(CAIII)가 증가되어 있음이 보고되었다.²¹⁾ 그러나 후두 점막의 세포 내에서는 식도에서와 같은 존재 양상을 보이지 않았고,³⁹⁾ 인후두 역류증 환자의 후두 점막을 대상으로 한 면역 조직 화학적 그리고 정량적 연구에서도 CAIII가 정상인의 후두 점막에 비하여 아주 낮거나 발현되지 않았다.⁴⁰⁾ 이는 펩신에 의한 후두 점막의 노출이 CAIII의 감소를 일으킴으로써 역류에 대한 방어 기능이 소실되어 후두 점막의 질환이 발생하는 것으로 설명하였다. 즉, 식도 점막에 비해 후두 점막이 역류에 의한 손상에 더 민감할 것으로 생각할 수 있고, 후두 점막 상피 세포의 경계가 파괴되는 것이 인후두 역류증의 분자 생물학적 표지가 될 수 있음을 의미하였다. 같은 연구에서, 후두의 후 연합부 점막에는 E-cadherin과 CAIII가 인후두 역류증 환자에서 정상인과의 차이를 보이지 않았는데, 이 부위는 역류에 의한 손상이 상대적으로 덜하여서 역류성 후두 질환의 발생에 저항하는 완충 역할을 하는 중요한 방어 기전의 하나로 제시되었다.

Gene expression
   역류성 질환의 발생에 위산이 필수적인 요인임은 잘 알려져 있고 특이 증상과 식도 점막의 염증은 pH 4 미만인 역류의 횟수와 깊은 연관이 있다. 그러나 최근의 연구에서 위산 역류와 증상, 후두경 검사의 소견이 일치하지 않음이 보고 되고 있고^41,42,43,44) PPI제제를 이용한 치료 결과도 만족스럽지 않다는 보고가 있다.^45,46) 기존 연구의 문제점 중 하나인, pH 4 미만인 경우에만 역류로 진단되는 제한적 기준으로 인해 산도가 약한(pH 4~7) 위산의 역류도 식도나 인후두의 점막에 대한 손상 가능성이 인식되어 왔으나⁴⁷⁾ 이에 대한 연구는 미흡하거나 이루어지지 않고 있다. 이로 인해 일회성 역류가 병적으로 인정되거나 4~18회의 역류가 병적이 아닌 것으로 판정되는 문제점이 발생하고 있다.^43,48,49) 또한, 위산에 노출된 시간의 다양함으로 인하여 역류의 횟수를 측정하는 것만으로는 진단적 기준으로 불충분하다. 즉, 증상이 없는 정상인의 평균 역류의 시간은 6초이고⁵⁰⁾ 후방 후두염 환자의 평균 역류 시간은 30초이며⁴¹⁾ Oelschlager 등은 정상 대조군에서 역류된 위산의 최장 노출 시간은 19초,⁵⁰⁾ 후방 후두염의 경우에는 최장 16분으로 보고하였다.⁵¹⁾ 
   위산과 펩신에 의해 유도된 후두 염증의 시간 경과에 따른 생체 외 연구에 의하면 connective tissue growth factor(CTGF), vascular endothelial growth factor(VEGF), matrix metalloprotease(MMP)-2, fibroblast growth factor(FGF), activating transcription factor(AFT) 등의 유전자 발현이 이미 pH 5부터 시작되어서 약산성의 환경도 펩신과 함께 세포 염증 반응을 유발시키는데 충분할 것으로 생각되었다.⁵²⁾ 후 연합부 섬유 아세포에서의 유전자 발현이 가성대에 비해 펩신의 존재에 더 민감하게 나타났는데, 이는 앞서 기술된 E-cadherin과 CAIII의 연구에서 후 연합부가 역류로 인한 손상에 완충 역할을 할 것이라는 해석과 다른 결과를 보여 후 연합부에 집중된 연구가 더 이루어져야 할 것이다. 유전자 발현의 정도는 위산과 펩신에 노출된 시간에 비례하였고 특히 대부분의 발현은 노출 후 처음 1분 내에 이루어졌다. 이때 발현된 유전자는 역류성 후두염의 잠재적인 발병 인자로 평가될 수 있다. 
   상피성 기관의 내강을 덮고 있는 점액은 세포막과 세포외 환경 사이의 물리적인 방어벽 역할을 담당하고 점액겔을 형성하여 상피 세포의 방어, 점막 표면의 윤활, 그리고 점액겔의 이동을 통한 전송 작용을 맡게 된다. 인후두 역류와 위식도 역류에 의한 조직 손상은 상피 세포의 방어 체계가 파괴됨으로 인한 위산, 펩신, 그리고 담즙의 세포 내 투과로 일어나는데^53,54,55) 이때 점액겔이 상피의 손상을 방어하는 중요한 기능을 한다.⁵⁶⁾ 점액겔의 특성은 그 내용물인 뮤신으로 알려진 큰 분자량을 가진 당단백질에 의해 주로 정해진다. 뮤신은 상피 세포의 재생과 분화, 세포 주기의 조절, 부착과 신호 전달 작용과 관련이 있다.⁵⁷⁾ 따라서 식도 점액의 분비 결핍과 뮤신 유전자의 이상 발현이 역류성 식도염과 식도의 이형성화와 연관성이 있음이 보고되었고^58,59) 뒤이어 후두 점막에서도 뮤신 유전자의 연구가 이루어 졌다.⁶⁰⁾
   역류로 인해 손상된 후두 조직의 상피 세포에서 기도 점액의 주성분인 MUC5AC, -5B, -2와 -3의 발현이 감소 되었다. pH 5에서 위산과 펩신은 뮤신 유전자의 발현을 증가시켰지만 pH 4부터는 더 이상 발현 증가를 보이지 않았고 pH 2에서 위산과 펩신의 상호 작용은 뮤신 유전자의 발현을 오히려 감소시켰다. 이 결과로 펩신은 뮤신 유전자 발현의 방어적 자극을 제어하여 결국 인후두 역류증 환자에서 보이는 반복적인 위산 역류에 노출되어 뮤신 유전자의 일부가 하향 조절되는 결과를 초래하였다. 이는 인후두 역류증 환자에서 점막의 저항성이 소실되는 기전에 대한 이론적인 배경을 제공하였다.

Inflammatory & immune response
   위식도 역류에 의한 식도의 병태 생리적인 반응과 마찬가지로 인후두 역류의 임상 양상도 인후두 점막의 병태 생리적 반응이 존재함을 반증한다. 특히 인후두 역류의 다양한 증상과 임상 소견을 대변하는 인후두 점막의 면역학적 혹은 염증성 반응이 존재할 것임은 분명하다. 
   염증 반응의 매개 물질들이 인후두 역류 환자의 후두 점막(posterior larynx, 즉 inter-arytenoid area)에서 증가되고 proton pump inhibitor(PPI)를 통한 약물 치료 후에는 감소할 것이라는 가정하에 이루어진 연구에서 10주 동안의 치료 후에도 염증성 매개 물질의 유전자 발현이 변화 없었고 치료 후 유전자 발현의 변화와 주관적인 증상의 호전과도 연관성을 보이지 않았다.⁶¹⁾ 이는 약물 치료에 의한 후두 조직 내의 변화가 없음을 의미하며, PPI를 통한 인후두 역류의 치료 효과를 보이지 않은 유사 연구들의 결과와 다르지 않았다.^45,62,63,64) 물론 연구 기간과 인후두 역류에 민감한 변화를 보이는 후두 점막 조직의 선택 등이 이론적으로 정립되어야 약물 치료에 대한 정확한 효과 판정이 가능해 질 것이다. 그러나, 과거에 PPI의 치료 경험이 있는 환자에서 상처의 치유 과정에 관여하는 transforming growth factor(TGF)b-1, 혈관벽의 투과를 증가시켜 염증 반응을 유도하는 vasculoendothelial growth factor(VEGF), 그리고 염증성 대장 질환이나 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 정도를 반영하는 IL-8의 유전자 발현이 치료 후에 증가를 보인 것은 인후두 역류에 다른 유형이 존재하며 유형에 따른 약물 치료의 반응도 다양할 것이라는 추측을 가능하게 하였다. 
   인후두 역류증 환자의 후두 점막을 대상으로 한 면역 반응에 대한 연구³⁾에서는 점막 상피 세포 내의 CD8+ T 세포와 비정형적 주요 조직 적합 유전자 복합체(major histocompatonility complex) 분자인 CD1d의 발현이 정상에 비해 증가되었다. 정형적 주요 조직 적합 유전자 복합체로부터 비정형적 형태로의 점진적인 변화가 상기도의 저항과 적절한 염증 반응 사이의 균형 유지에 중요하고, CD1d의 발현 증가는 NK/T 세포의 병변부 점막 상피 세포로의 이동이 함께 동반됨으로써 인후두 역류증의 면역 병리에서 중심적인 역할을 담당할 것으로 생각하였다.

Saliva
   위 점막이나 식도 점막의 방어 기전이 매일 물리적, 화학적인 공격으로부터 견딜 수 있는 능력을 좌우하고 이들 기전들은 타액과 연관이 깊다.^{38,65,66,67,68,69,70,71)} 타액에는 물리, 화학적 손상으로부터 구강 뿐 아니라 소화관 점막의 방어 기능을 유지하고 보호하는데 기여하는 많은 물질들이 있다. 최근 인후두 역류 환자에서 타액 내의 여러 물질들의 양적, 질적인 변화가 연구되고 있다. 
   Epidermal growth factor(EGF)는 물리 화학적 손상 후에 DNA의 복제와 상피 세포 내 신생 혈관의 생성을 도와 세포의 재생을 담당하는 중요한 타액 내의 성분 단백이다.⁶⁹⁾ 정상인에 비해 인후두 역류 환자의 타액 내에 EGF의 농도가 유의하게 감소된 연구는 인후두 역류 환자 타액 내의 일차적인 결핍 가능성을 제기 하였으나 그것이 선천적인 것인지, 아니면 삶의 어느 시기에 발생한 것인지는 아직 알 수 없다.⁷¹⁾
   또한 인후두 역류 환자에서 치료 전과 후의 EGF 농도를 측정한 결과, 치료 전에 비해 치료 후의 농도가 더욱 감소되어 있었는데, 이는 화학적인 공격으로부터 개체를 방어하기 위한 생체 반응의 하나로 설명하였다.⁷²⁾ 만일 인후두 역류 환자에서 타액 내 EGF의 일차적인 결핍이 증명된다면 위산에 의한 화학적인 공격에 인후두 점막의 염증 변화가 특정인에서 더 쉽게 발생한다는 개인적인 차이를 뒷받침하고, 같은 정도의 인후두 역류 환자들 사이의 발병 양상과 임상 소견들 간에도 차이가 있는 점에 대한 설명이 가능하다. 
   또한 인후두 역류 환자에서 타액의 pH와 분비량이 감소하였고 식도 내 pH에 대한 탐침 검사와의 연관성도 연구되었다.⁷³⁾ 이어진 연구를 통하여 인후두 역류의 치료 후에 타액의 pH가 정상인의 수준으로 상승되고 분비량도 증가됨이 보고 되었다.⁷⁴⁾ 이는 역류된 위 내용물의 존재가 타액의 pH와 분비량에 영향을 미치고, 타액의 pH측정이 인후두 역류의 존재를 증명하고 치료의 효과를 판단하는데 이용될 수 있음을 의미한다. 

인후두 역류 연구의 미래

   기존의 많은 연구들이 인후두 역류의 기전에 대한 이해와 진단 및 치료에 크게 공헌하였음에도 불구하고 현재 인후두 역류증의 치료는 위산의 분비를 억제하는 데에 그쳐있고 치료에도 불구하고 일부에서는 주증상이 지속되는 등 아직도 인후두 역류의 효과적인 진단과 치료법 정립의 필요성은 치료자나 환자의 입장 모두에서 절실하다. 
   인후두 역류증의 증상과 후두경 소견의 정도에 영향을 주는 인자들을 밝혀내고 이들 사이에 과연 양의(positive) 상관 관계가 존재하는지에서부터 pH 4~7의 약산성 역류로 인한 식도나 인후두 점막의 손상 가능성이 제기되고 역류의 횟수 뿐 아니라 역류에 노출된 시간의 고려 등을 통한 위식도 역류 질환이나 인후두 역류증의 진단 기준에 대한 재평가도 이루어져야 할 것이다. 
   위식도 역류 증상을 호소하는 환자들의 대부분이 정상 내시경 소견을 보이는 non-erosive or endoscopy-negative reflux esophagitis가 존재하는 것과 마찬가지로 정상 후두경 소견을 보이는 인후두 역류증인 non-erosive or laryngoscopy-negative LPR에 대한 진단적 기준과 적합한 치료에 대한 연구도 이루어져야 겠다. 위식도 역류나 인후두 역류 환자의 내시경 소견과 증상의 정도, 그리고 pH검사와의 불일치가 존재하는데, 실제로 역류 증상의 정도가 유사한 환자들 사이에도 점막 염증의 정도가 현저한 차이를 보이고 또 반대의 경우도 존재한다. 이를 설명하기 위한 개체 내에 선행된 인후두 점막의 방어 인자 감소 혹은 결핍 등의 유전적인 요인에 대한 개체 측면에서의 연구도 필요하다. 더불어 아직은 임상적으로 통용되는 가능한 측정법이 없는, 위 내용물 중 비산성 물질들인 담즙과 이자액이 후두 병변의 발생에 어떤 역할을 담당하는지에 대한 역류된 내용물의 측면도 고려되어야 할 것이다. 객관적인 후두경 이상 소견을 보이는 많은 수의 인후두 역류증 환자가 식도염이나 위식도 역류의 증상을 호소하지 않는다는 것도 흥미롭다. 중이염, 부비동염, 인후두의 양성 혹은 악성 질환 등의 주변부 질환과의 연관성에 대한 명확하고 객관적인 인과 관계 또한 규명되어야 할 과제이다.
   마지막으로, 임상의로서 인후두 역류증은 규명 가능한 원인으로 인한 인후두염 즉, 감염 및 비감염성 질환과 인후두에 영향을 줄 수 있는 전신 질환이나 약물 복용 등을 포함한 과거, 현재의 병력을 먼저 염두에 두고 이들이 모두 배제된 이후에 인후두 역류증의 가능성에 대한 접근이 이루어져야 한다. 그럼으로써 이들 질환을 간과하거나 모든 인후두염 증상을 인후두 역류증으로 귀결시키는 진단적인 오류를 피할 수 있다. 해부학적으로 인후두는 소화 기관으로의 이행부에 위치한 까닭에 위 내용물의 역류 등, 내부적 자극에 영향을 받을 뿐 아니라, 상기도에 위치하여 외부의 다양한 자극에도 쉽게 영향을 받는다. 따라서 인후두 역류증이 있는 환자가 호소하는 증상들이 단지 역류에 의한 인후두 점막의 손상에 의한 것만 이라고는 단정할 수 없다. 인후두 역류증에 대한 영향 요인 뿐 아니라 환자의 성향과 기호, 직업, 음성 사용의 특성 및 습관 등의 요인들도 반드시 파악하여 인후두 점막의 염증 치료에 적용하여야 할 것이다.

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