Address for correspondence : Kee Hwan Kwon, MD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Kyung Hee University School of Medicine, 149 Sangil-dong, Gangdong-gu, Seoul 134-727, Korea
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서     론 

   갑상선 결절은 성인의 4~7%에서 만져지는 결절로 발견되고, 초음파에 의해서는 성인의 67%까지 발견된다.^1,2,3,4) 세침흡인검사는 1970년대 처음 소개된 이후로 갑상선 결절의 감별진단에 첫 번째 선별검사로 이용되고 있으며, 최근에는 초음파 유도하 기술의 발전으로 더 작고 깊은 곳의 결절의 발견과 흡인이 용이해져서 세침흡인검사의 유용성은 증가하고 있다. 세침흡인검사의 목적은 갑상선 결절 환자 치료 시 합리적으로 접근하여 수술적 치료를 할 것인지 보존적 치료를 할 것인지를 결정하고, 수술이 필요할 때 적절한 수술방법을 결정하는 데 있다. 그러나 현재 갑상선 세침흡인검사의 결과에 대해 표준화된 용어가 없고, 최근 조사에서 임상의사들과 병리의사들 사이에 갑상선 세침흡인검사의 진단 용어와 세포병리 결과의 인지에 대하여 차이가 있었다.^5,6,7) 최근 National Cancer Institute에서 검체의 정확성과 진단 기준, 결과 보고 형식에 대하여 권고안(Bethesda Classification)을 발표하였고, 새로운 권고안은 갑상선 세침흡인검사에 6개의 진단분류를 이용하였다.⁸⁾ 본 연구에서는 갑상선 세침흡인검사에 새로운 Bethesda Classification을 적용하여 이 분류법의 임상적 유용성에 대하여 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

   본 연구는 2007년 1년 동안 두 개의 병원에서 시행한 모든 갑상선 세침흡인검사 검체를 이용하여 후향적으로 연구를 하였다. 환자는 총 1,983명이었으며, 남자가 300명, 여자가 1,683명이었다. 연령분포는 9세에서 85세였고, 평균 51.2세였다. 병리과 의사들이 모든 검체들을 Papanicolaou Society of Cytopathology에서 권고한 6개 분류법의 기준에 의거하여 분류하였다.⁸⁾ 6개의 분류법은 unsatisfactory, benign, indeterminate(ID), follicular neoplasm(FN), suspicious for malignancy(SM), positive for malignancy(PM)이고 세포학적인 진단기준은 다음과 같다.
   Unsatisfactory로 분류되는 경우는 혈액이 대부분이거나, 교질과 여포성 세포가 부족하거나 잘 보존된 세포의 그룹이 6개 미만인 검체였다. Benign/negative for neoplasia는 1) 거대여포(macrofollicle)와 편평한 판(flat sheet)에서 풍부한 교질, 다양한 수의 일반적인 여포성 세포를 가진 검체, 2) 다양한 수의 대식세포(macrophage), 교질, 그리고 작고 동형의 여포세포들을 함유한 액을 가진 검체, 3) 림프구, Hurthle세포, 또는 다른 염증세포를 가진 검체인 경우였다. Benign과 감별진단되는 것은 갑상선 낭종, 교질 결절, 결절성 과형성증 그리고 하시모토 갑상선염이었다. Indeterminate은 거대여포(macrofollicle) 또는 미세여포(microfollicle)가 다양한 양의 교질과 많은 수의 여포성 세포로 구성된 경우이며, 이 검체의 경우 병리의사들은 양성, 과형성 결절을 선호하나 여포성 암종이 완전히 배제되지 못한다. 또한 국소적인 비정형세포의 특징-예로써, 불규칙한 핵막과 창백한 크로마틴(pale chromatin)을 가진 비대해진 핵-을 가진 검체도 ID로 분류되며, 이 경우 악성변화-특히 유두상암-를 완전히 배제하지 못한다. Follicular neoplasm은 교질이 거의 없는 세포성 검체 또는 합체성(syncytial) 또는 두꺼운 3차원적인 군집으로 이루어진 Hurthle 세포성 검체, 느슨한게 점착된 미세여포(loosely cohesive microfollicle), isolatedintact individual cell로 구성된 경우이다. FN의 경우 주로 여포성 선종 또는 암종, hurthle cell adenoma/carcinoma, 유도상 암종의 여포성변이를 감별진단해야한다. Suspicious for malignancy의 경우 비대해지고 비정형적인 핵, intranuclear pseudoinclusion, fine, granular chromatin과 같은 유두상암종을 나타내는 세포학적인 특징을 보인다. 그러나 SM의 경우 악성으로 진단하기에 는 불충분한 경우이며, 주로 유두상암종이 의심되는 경우에 사용된다. Positive for malignancy의 경우 유두상암, 수질암, 역형성암(anaplastic carcinoma), 림프종(lymphoma), 전이암 등의 세포학적 특성을 가지는 경우다.
   Bethesda Classification으로 분류 후 각각의 진단에서 세포학적으로 추적검사를 시행한 경우에 진단이 의미 있게 바뀐 경우를 분석하였다. 진단의 의미 있는 변화는 Unsatisfactory의 경우 다른 진단분류로 진단된 경우를 말하며, Benign은 FN 이상의 신생물로 변화 또는 FN 이상의 신생물에서 Benign으로 변화로 정의하였다. 또한 수술을 통해 조직검사를 시행한 경우를 분석하여 세포학적 진단과 조직학적 진단의 관계를 분석하였다. 마지막으로 본 분류법에 의한 경우의 갑상선 암의 진단에 대한 민감도와 특이도, 정확도, 양성예측치, 음성예측치를 알아보기 위하여 Benign과 PM을 이용하였고, 갑상선 신생물에 대하여 알아보기 위하여 양성을 ID, FN, SM과 PM을 이용하였고, 음성은 Benign으로 하였다. 남녀비는 χ²-test를 이용하였고, p value가 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

결     과

   환자는 총 1,983명이었으며, 남자가 300명, 여자가 1,683명이었다. 처음 세포흡인검사의 결과는 unsatisfactory가 333명(16.8%), Benign이 1,459명(73.6%), ID가 22명(1.1%), FN이 8명(0.4%), SM이 27명(1.4%) 그리고 PM이 134명(6.8%)이었다. 각 분류기준에 의한 남녀의 비율은 다음과 같다. Unsatisfactory가 남자 67명과 여자 266명(22.3% vs. 15.8%, p=0.005), Benign이 남자 208명과 여자 1,251명(69.3% vs. 74.3%, p=0.07), ID는 남자 1명과 여자 21명(0.3% vs. 1.2%, p=0.164), FN이 남자 2명과 여자 6명(0.7% vs. 0.4%, p=0.435), SM이 남자 4명과 여자 23명(1.3% vs. 1.4%, p=0.963) 그리고 PM이 남자 18명과 여자 116명(6.0% vs. 6.9%, p=0.570)이었으며, unsatisfactory만 남자가 유의하게 높았다. 연령분포는 9세에서 85세였고, 평균 51.2세(표준편차±12.7세)였다. 

세포학적 추적검사 결과
   처음 진단 후 세포병리검사로 추적검사를 시행한 경우는 556명이었다. Unsatisfactory의 경우 추적 세포검사를 시행한 126명 중 101명(80.2%)의 진단이 유의하게 바뀌었다. 이 중 Benign이 87명(86.1%), ID는 3명(3.0%), SM이 4명(4%) 그리고 PM이 7명(6.9%)이었다(Table 1). 처음 세포검사에서 Benign의 경우 416명 중 13명(3.1%)가 진단이 유의하게 바뀌었으며, SM 3명과 PM 10이었다(Table 1). ID의 경우 6명 중 3명(50%)이 진단이 유의하게 바뀌었으며, FN 1명과 SM 2명이었다(Table 1). SM의 경우 3명 중 1명(33.3%)이 Benign으로 진단이 유의하게 바뀌었다(Table 1). PM의 경우 3명이 추적검사를 시행하여 진단이 바뀐 경우는 없었다.

세포학적 진단-조직학적 진단의 결과 분석
   총 250명의 환자가 일측 또는 양측 갑상선절제술을 시행받았다. 이들의 조직학적 진단결과는 다음과 같다(Table 2). Unsatisfactory로 진단 받은 환자 232명 중 13명(5.6%)이 수술을 시행 받았으며, 조직학적 진단은 결절 과다형성(nodular hyperplasia) 8명과 하시모토 갑상선염 1명, 여포성 선종 1명, 유두상암 3명이었다. Benign으로 진단받은 환자 1,531명 중 85명(5.6%)가 수술을 시행 받아서 결절 과다형성 57명과 하시모토 갑상선염 2명, 여포성 선종 10명, 여포성암 1명, 유두상암 15명이었다. ID로 진단받은 24명 중 9명(37.5%)이 수술을 하였고, 결절 과다형성 2명과 여포성 선종 2명, 유두상암 5명이었다. FN으로 진단받은 9명 중 2명(22.2%)이 수술을 하였고, 2명 모두 결절 과다형성이었다. SM으로 진단받은 35명 중 26명이 수술을 하였고, 여포성 선종 1명과 수질암 1명, 유두상암 24명이었다. PM으로 진단받은 152명 중 115명(75.7%)이 수술을 하였고, 하시모토 갑상선염 1명과 여포성 선종 1명, 역형성암 1명, 유두상암 112명이었다. 갑상선암에대한 세침흡입검사의 민감도는 87.6%, 특이도 97.2%, 정확도 91%, 양성예측도 98.3% 그리고 음성예측도 81.2%였다. 갑상선의 신생물에 대한 세침흡인검사의 민감도는 89.9%, 특이도 88.5%, 정확도 89.5%, 양성예측도 94.1% 그리고 음성예측도 81.2%였다. 세포학적 진단과 조직학적 진단의 어긋나는 진단율(discrepant rate)은 13.6%였다.

고     찰

   세침흡인검사는 The American Thyroid Association의 가이드라인에서 갑상선 결절에 대한 검사법 중 비용적으로 효율성이 높고 가장 정확한 방법으로 추천된다.⁹⁾ National Cancer Institute에서 권고한 갑상선 세침흡인검사의 6개의 진단분류를 이용한 본 연구의 결과로 unsatisfactory가 16.8%, Benign이 73.6%, ID는 1.1%, FN이 0.4%, SM이 1.4% 그리고 PM이 6.8%로 이전의 연구들과 일치한다.^{9,10,11,12,13)} 대부분의 연구들에서 갑상선 결절에 대한 민감도와 특이도는 80%에서 100% 사이로 보고되며, ID, FN, SM을 계산에서 제외한다. 하지만 American Association of Clinical Endocrinologists의 가이드라인에 따르면 ID, FN, SM 등과 같은 비결정분류에 속하는 갑상선 결절은 positive for malignancy 분류에 대한 치료와 같은 수술적 방법을 통한 조직학적 검사를 권고한다.¹⁴⁾ 이에 따라 실제 임상적인 치료목적을 위해 비결정분류를 포함하여 민감도와 특이도를 계산하여야 한다는 주장이 있다.¹⁵⁾ 본 연구에서 갑상선 암에 대한 민감도(87.6%)와 갑상선 신생물에 대한 민감도(89.9%)는 비슷하였지만(p=0.53), 갑상선 암에 대한 특이도(97.2%)와 갑상선 신생물에 대한 특이도(88.5%)는 유의한 차이가 있었다(p=0.04). 또한 세포학적 진단과 조직학적 진단은 13.6%에서 어긋났으며, 이는 주로 Benign항목이 많았다. 
   본 연구에서 최초에 unsatisfactory로 진단된 후 추적 세침흡인검사를 시행한 환자들 중 80.2%가 진단이 유의하게 바뀌었으며, 반복 시행한 세침흡인검사에서 PM이 7명(6.9%)에서 발견되어 처음 검사 때 PM의 진단율(6.9%)과 비슷하였으며 이 7명의 환자들 중 6명이 조직학적 진단에서 유두상암으로 진단되었다. 위의 결과를 통해 unsatisfactory로 진단된 환자는 추적 세침흡인검사를 시행해서 다시 한번 검사를 해야 한다는 것을 알 수 있다. 또한 이전 보고에서도 unsatisfactory 분류의 경우 가능한 초음파 유도하에 반복적인 세침흡인검사를 시행해야 한다고 알려져 있다.^16,17) 또한 232명의 unsatisfactory 환자 중 수술을 시행한 13명 중 갑상선 유두상암이 3명(23.1%)이었다. 
   Benign/Negative for Neoplasia의 경우 최초에 진단된 후 추적 세침흡인검사를 시행한 환자 중 13명(3.1%)만이 진단이 유의하게 바뀌었다. 이 중 10명의 환자(2.4%)가 PM으로 분류되어 전체 환자에서의 PM 진단율보다는 낮았다. 또한 수술적 치료를 시행한 환자 85명 중 위음성인 환자는 여포성암 1명과 유두상암 15명으로 총 16명(18.8%)였다. 최근 연구에서 Benign 검체의 추적 세침흡인검사에서 1.7%의 PM진단율과 대부분의 갑상선암의 진행이 더딘 생물학적 특성과 치료에 반응을 잘하는 점을 고려하여 추적 세포흡인검사는 필요하지 않다는 주장이 있다.¹⁸⁾ 하지만 Benign 검체의 반복적인 세침흡인검사에서 2.9%의 PM과 나머지 환자들의 수술적 치료 후 41.2%의 조직학적 암진단의 결과로 Benign 검체에서 추가적인 세포흡인검사가 필요하다는 주장이 있었다.¹⁹⁾ 이 결과는 본 연구와 비슷한 PM결과를 보였고, 높은 조직학적 암의 진단결과를 보였다. 비록 이 연구에서 어떤 환자에서 추가적인 세침흡인검사를 시행해야 한다는 명시는 없었지만, 일반적인 Benign 검체의 처치에서 갑자기 결절의 크기가 증가하거나 다른 증상이 나타나는 경우에 추적 세침흡인검사가 필요하다고 알려져 있어 여기에 맞추어 추적 세침흡인검사를 시행해야 한다고 생각한다.
   양성 갑상선 병변이 주로 의심되나 악성 병변을 완전히 배제하지 못하는 ID은 처음 세침흡인검사에서 22명이 진단되어 반복검사를 시행한 6명 중 3명이 Benign, 1명이 FN, 2명이 SM으로 반복검사가 의미있는 진단의 변화를 줄 수 있었다. 수술을 시행한 9명의 환자에서 4명의 양성 병변과 5명의 유두상암이 진단되었으며, 55.6%의 높은 악성 진단율을 보였다. 따라서 ID의 경우 수술적 치료 또는 반복적인 세침흡인검사를 권해야 할 것으로 생각된다.
   세침흡인검사가 여포성 선종과 Hurthle cell 선종과 악성을 감별하지 못하기 때문에 FN으로 진단된 경우 세침흡인검사는 진단적 검사라는 의미에서 선별검사로 의미가 바뀐다. FN은 악성의 유병률이 20~60%에 이르며, 수술적 치료를 권장하고 있다.^20,21) 본 연구에서는 FN이 0.4%의 아주 낮은 비율이었으며, 반복된 검사에서도 의미있는 변화를 보이지 못했다. 수술을 시행한 2명의 환자도 결절과형성으로 진단되어 여포성 선종이나 여포성 암의 진단에 세침흡인검사는 유용하지 못한 결과를 보였다. 또한 전체 환자에 비하여 아주 낮은 분포율을 보여 의미 있는 결과를 얻지 못한 연구의 한계가 있다.
   SM으로 처음 세침흡인검사에서 진단된 환자 중 반복검사를 시행한 3명 중 1명만이 Benign으로 의미 있는 진단의 변화가 있었으나 이 환자도 수술에서 유두상암으로 진단되어 SM으로 분류되는 경우 반복검사는 의미가 없었다. 수술적 치료를 시행한 26명의 환자는 24명이 유두상암, 1명이 수질암 그리고 1명의 여포성 선종으로 진단되어 96.2%의 악성 유병률을 보였다. SM으로 분류되는 경우는 positive for malignancy(98.3%)와 비슷한 악성의 유병률을 보여 악성에 준하여 치료방침을 세워야 할 것으로 생각된다. PM의 경우 반복적인 세포검사에서 의미있는 변화가 없었으며 낮은 위양성률(1.7%)을 보였다.

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