Address for correspondence : Jong Dae Lee, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Soonchunhyang University College of Medicine, 170 Jomaru-ro, Wonmi-gu, Bucheon 14584, Korea
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서론

급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)의 드문 아형으로서 전체 급성 골수성 백혈병의 10% 정도를 차지한다.1) 이 급성 전골수성 백혈병은 15번 염색체와 17번 염색체의 장완(long arm)의 전좌(translocation)를 보이는 특징적인 염색체 배열과 이로 인해 15번 염색체의 promyelocytic leukemia(PML)와 17번 염색체의 retinoic acid receptor-α의 유전자 융합(gene fusion)이 특징적이다.2) 임상적으로는 출혈성 경향을 주로 보이며, 진단 당시에 범발성 혈관내 응고증(disseminated intravascular coagulation)이 잘 생기는 것으로 알려져 있다.
1980년대에 들어 이러한 급성 전골수성 백혈병(APL)의 치료 방법으로 all-trans retinoic acid(ATRA)와 항암제의 병행요법이 도입되었고 일반적인 치료경향은 ATRA와 항암제를 이용하여 관해유도요법(induction therapy) 이후 항암제를 이용한 공고요법(consolidation therapy)과 ATRA를 이용한 유지요법(maintenance therapy)을 시행하며 전체 환자의 약 85~90% 정도에서 완전 관해(complete remission)를 보이고 그에 따라 생존율도 증가하고 있다.1,2) 급성 전골수성 백혈병(APL)의 재발은 골수(bone marrow)에서 가장 흔하다. 백혈병 세포 침윤에 의한 골수 외 백혈병의 재발은 급성 골수성 백혈병(AML)의 10% 이하에서 보고된다.2) 하지만 급성 전골수성 백혈병(APL)에서는 이보다 더 드물게 나타나며, 골수 외 재발(extramedullary relapse)은 ATRA 치료가 도입된 이후 더 많이 보고되었다.3) 급성 전골수성 백혈병에서 가장 많이 재발하는 골수 외 부위는 중추신경계(central nervous system)와 피부(skin)이며 귀에 나타난 재발은 보고가 매우 드물다.3,4,5)
저자들은 이비인후과에 내원하기 2년 전에 급성 전골수성 백혈병(APL)을 진단받고 ATRA 및 전신 항암치료 후 임상적으로 완전 관해 상태였던 35세 남자가 우측의 외이도 통증 및 이충만감을 초래한 외이도 종물이 발견되어 절제 및 생검을 통하여 급성 전골수성 백혈병(APL)의 골수 외 전이임을 확인한 1예의 경험을 문헌고찰과 함께 국내 처음으로 보고하는 바이다.

증례

35세 남자 환자가 급성 전골수성 백혈병의 뇌 및 척추로의 재발이 의심되어 본원 혈액종양내과에 입원하고 있던 중 수주간 지속되는 우측 외이도의 통증 및 이충만감을 주소로 본원 이비인후과로 의뢰되었다.
환자는 2년 전 시행한 골수검사에서 C-kit 양성인 미성숙 백혈병세포(immature blastic cell) 소견을 보여 급성 전골수성 백혈병[acute promyeloid leukemia, t(15;17), PML/RARA rearrangement 92.8%]으로 진단받고 ATRA와 idarubicin의 관해유도요법 및 2차례의 공고요법 후 1차 완전 관해(complete remission) 판정을 받은 상태에서 ATRA를 이용한 유지요법을 하면서 재발의 소견 없이 정기적인 추적관찰 중 한 달 전부터 시작된 두통 및 안구통증을 주소로 본원 신경과 및 혈액종양 내과에 내원하였다. 이후 시행한 두부 자기공명촬영(brain magnetic resonance imaging)에서 우측 후측두엽과 천막주위에 녹색종(chloroma)과 급성 전골수성 백혈병(APL)의 척추에의 재발도 의심되어 methotrexate, cytarabine으로 척수관 내 항암요법(intrathecal chemotherapy)을 시행하였다.
문진에서는 우측 외이도 통증 및 이충만감 외에는 다른 귀와 관련된 증상은 없었다. 이학적 검사에서는 외이도의 후상방에서 분홍색을 띤 불규칙한 양상의 부드러운 종물이 관찰되고 있었고, 그 종물은 약한 자극에도 쉽게 출혈이 되는 경향을 보였으며, 종물에 의해 외이도가 거의 폐쇄되어 고막을 관찰할 수 없었다(Fig. 1). 반대측 외이도는 특이 소견을 보이지 않았다.
순음청력검사에서 우측 기도청력 24 dB, 골도청력 20 dB로 정상 청력 역치 소견을 보이고 있었고, 측두골 전산화단층촬영(temporal bone CT)에서 우측 외이도의 대부분을 막으며 외이도 골조직의 미란은 동반되지 않는 연조직 음영이 관찰되었고 조영증강은 되지 않았다(Fig. 2).
조직 검사를 위하여 국소 마취 하에 절제 및 생검을 시행하였고 술 후 시행한 병리조직학적 검사에서 myeloperoxidase 양성의 미성숙 골수아세포의 침윤 소견보여 백혈병 골수아세포가 침윤하여 형성되는 종양인 녹색종(chloroma)에 합당한 소견을 보였다(Fig. 3).
이후 환자는 추가적으로 두부와 외이도의 녹색종 치료를 위해 두부에 4주간에 걸쳐 4500 cGy의 방사선치료와 6주 동안 arsenic trioxide(ATO) 치료를 시행하였고 다시 시행한 골수검사에서 2차 완전 관해를 판정받았다. 또한, 재발된 급성 전골수성 백혈병의 완치를 위해 어머니로부터 말초혈 줄기세포 이식(peripheral blood stem cell transplantation)을 시행받았다. 그 후 경과관찰 중이며 현재 외이도 통증등의 다른 증상은 호소하지 않으며 외이도는 가피 외에는 특이소견은 보이지 않았다(Fig. 4).

고찰

급성 전골수성 백혈병(APL)에서 골수 외 재발의 경우는 매우 드물며, 중추신경계(central nervous system)나 피부(skin), 중이(middle ear)에서 주로 보고되었다.5) 급성 전골수성 백혈병의 외이도에서의 재발은 매우 드물게 보고되었으며, 대부분이 진단 2년 이내에 재발하는 것으로 알려져 있다.6)
골수 외 재발이 생기는 이유에 대해서는 아직 명확하게 밝혀진 건 없지만 이에는 몇 가지 가설이 존재한다. 먼저 ATRA가 백혈병 세포를 분화시킨다는 가설이다.7,8,9) 형태학적으로 성숙한 호중구(neutrophil) 내에 Auer rod가 나타나고, ATRA로 치료 시 "intermediate cell"이 나타나고, 이것들이 치료 첫 3주 동안 온 몸을 돌아다니면서 피부나 그 외 장기들에 정착(migration)하게 되면 추후 재발이 될 때 그 부위에서 생존하고 있는 백혈병 세포가 증식을 하게 된다.10) 한마디로 ATRA가 골수 외 부위에 백혈병 세포가 증식을 할 수 있는 적합한 장소를 마련한다는 것이다.2) 또한 ATRA가 급성 전골수성 백혈병 세포(APL cell)와 케라틴 세포(keratinocyte)의 부착 인자(adhesion molecule)의 발현을 증가시켜 급성 전골수성 백혈병 세포가 피부로 모일 수 있게 하여 골수 외 재발이 발생한다는 주장이다.11) 마지막으로, 급성 전골수성 백혈병(APL)의 ATRA 치료 후 생존율이 증가함에 따라 단순하게 골수 외 재발이 많아진 것처럼 보인다는 주장도 제기되고 있다.5)
또한 급성 전골수성 백혈병의 골수 외 재발은 ATRA를 사용하지 않았을 경우에도 발생할 수 있는 데 Wiernik 등4)은 19명의 골수 외 재발 환자 중에서 6명이 ATRA를 사용 후에 발생했으나 12명이 항암제를 사용 후 발생했다고 보고하고 있다.
이러한 골수 외 재발에 대한 치료법은 아직 명확히 정립된 것은 없지만, 골수 재발과 마찬가지로 골수 외 재발에서도 arsenic trioxide(ATO3)가 효과를 보이고 있다. 이것은 아마도 arsenic이 손톱이나 머리카락, 피부와 같은 상피조직에 잘 축적이 되기 때문에 급성 전골수성 백혈병의 골수 외 재발에서도 효과적으로 작용할 수 있을 것이라는 추측을 해 볼 수 있다.12)
급성 전골수성 백혈병(APL)이 이비인후과 영역에서는 매우 생소할 수는 있으나, 골수 외 재발로 인한 외이도 종물 및 측두골 병변으로 인해 이과적 증상이 생기는 경우가 드물게 보고되고 있으므로 급성 전골수성 백혈병 환자가 귀와 관련된 증상을 호소한다면 급성 전골수성 백혈병(APL)의 골수 외 재발의 가능성을 항상 염두에 두고 빠른 진단 및 치료가 시행되어야 할 것이다.

1. Kim EO, Gil SH, Choi JK, Lee HJ, Kim HJ, Lee JW, et al. Central nervous system relapse in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid. Korean J Med 2011;80(2):231-7.

2. Weiss MA, Warrell RP Jr. Two cases of extramedullary acute promyelocytic leukemia. Cytogenetics, molecular biology, and phenotypic and clinical studies. Cancer 1994;74(7):1882-6.

3. Ko BS, Tang JL, Chen YC, Yao M, Wang CH, Shen MC, et al. Extramedullary relapse after all-trans retinoic acid treatment in acute promyelocytic leukemia--the occurrence of retinoic acid syndrome is a risk factor. Leukemia 1999;13(9):1406-8.

4. Wiernik PH, De Bellis R, Muxi P, Dutcher JP. Extramedullary acute promyelocytic leukemia. Cancer 1996;78(12):2510-4.

5. Specchia G, Lo Coco F, Vignetti M, Avvisati G, Fazi P, Albano F, et al. Extramedullary involvement at relapse in acute promyelocytic leukemia patients treated or not with all-trans retinoic acid: a report by the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto. J Clin Oncol 2001;19(20):4023-8.

6. Lafayette TC, Coser VM, Brûlé AO, Coser PL, Pereira WV. External auditory canal and middle ear relapse of acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide: case report and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32(3):229-32.

7. Kelaidi C, Ades L, Chevret S, Sanz M, Guerci A, Thomas X, et al. Late first relapses in APL treated with all-trans-retinoic acid- and anthracycline- based chemotherapy: the European APL group experience (APL 91 and APL 93 trials). Leukemia 2006;20(5):905-7.

8. Tallman MS. Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2007;20(1):57-65.

9. Byrd JC, Weiss RB. Recurrent granulocytic sarcoma. An unusual variation of acute myelogenous leukemia associated with 8;21 chromosomal translocation and blast expression of the neural cell adhesion molecule. Cancer 1994;73(8):2107-12.

10. Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, Weiss M, Warrell RP Jr. The "retinoic acid syndrome" in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med 1992;117(4):292-6.

11. Seftel M, Serebrin A. Acute promyelocytic leukemia presenting as a mass in the external ear. Blood 2013;121(23):4616.

12. Au WY, Chan GC, Chim CS, Shek TW, Ooi GC, Ho WK, et al. Unusual sites of involvement by hematologic malignancies. Case 3. External auditory canal tumor: a rare chloroma in acute promyelocytic leukemia with a complete response to arsenic trioxide. J Clin Oncol 2001;19(19):3993-5.